崔丹丹　劉金鵬　張婕

摘要：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）和免疫檢查點抑制劑（immune check-point inhibitors，ICI）是引領(lǐng)非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療的兩種重要藥物，開啟了非小細胞肺癌靶向治療和免疫治療的時代，而ICI更是成為明星藥物，閃耀各大瘤種。然而EGFR的治療的致命弱點為耐藥，從而導(dǎo)致病情進展，對于EGFR陽性的患者，是否可應(yīng)用免疫檢查點抑制劑或免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療，使患者獲得更長的生存，眾多臨床試驗結(jié)論不一，尚不清楚，本文就此進行綜述，旨在為延緩耐藥、耐藥后的治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑;免疫檢查點抑制劑;非小細胞肺癌

【中圖分類號】R734.2???????????? 【文獻標(biāo)識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）12--01

近20年來，隨著EGFR驅(qū)動基因突變的發(fā)現(xiàn)及作用于該靶點藥物的問世，EGFR敏感突變的非小細胞肺癌的治療發(fā)生了里程碑式的變化，開創(chuàng)了靶向治療的新時代。研究表明，亞裔和高加索人的突變率分別約為50%和10%，NCCN指南和CSCO指南均推薦，對于EGFR敏感突變的患者，首選靶向治療。與順鉑為基礎(chǔ)的化療相比，靶向治療提高了ORR，延長了PFS，但是耐藥進展目前是靶向治療無法逾越的鴻溝。雖然后續(xù)的研究表明，厄洛替尼聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗可將PFS延長至13.2月至16月，但無可避免的還是出現(xiàn)了進展?。免疫檢查點抑制劑PD-1或者PD-L1抑制劑使肺癌的治療進入了免疫治療時代，單藥PD-1抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、抗血管生成治療取得了驚人的效果，延長了PFS和OS，使晚期非小細胞肺癌患者長期生存成為可能，這些研究均排除了EGFR敏感突變的患者，主要原因是此類患者從ICI中的獲益有限，而且不良反應(yīng)較重。然而一些前臨床和回顧性的研究顯示，EGFR敏感突變的患者也可能從ICI治療中獲益，這類患者是否可從ICI抑制劑中獲益，至今仍有爭議。本文對此進行綜述，只在為延緩EGFR耐藥及耐藥后的治療提供新思路。

一、非小細胞肺癌EGFR與PD-L1的關(guān)系

為了更好地理解當(dāng)前的爭議和展望未來的方向，充分研究PD-1/PD-L1在早期EGFR突變的NSCLC突變的患者中的狀態(tài)很有必要。Azuma和他的團隊首次報道了EGFR突變患者中EGFR和PD-L1共表達的發(fā)生率，他們對164例手術(shù)切除標(biāo)本進行了檢測，發(fā)現(xiàn)EGFR突變和PD-L1表達共存的機率為25.4 %（95% 可信區(qū)間（confifidence interval，CI）：2.9–47.9）。隨后的兩項研究，使用了不同的PD-L1檢測試劑，發(fā)現(xiàn)二者的共存率分別為1.92% （95% CI： 0.95–3.88） 和6.23% （95% CI： 1.90–20.37）.最近的兩項薈萃研究得出了完全相反的結(jié)果，一項研究顯示，EGFR突變的患者，PD-L1表達率較低，僅為1.79%（95% CI： 1.10–2.93）。而另一項研究顯示，EGFR野生型的患者，PD-L1表達率低，僅有0.61%（95%CI： 0.42–0.90， P = 0.01）。上述研究結(jié)果千差萬別，考慮可能與檢測方法、試劑和評分標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。因此，規(guī)范PD-L1的檢測，制定統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)，會有助于后續(xù)研究的進行，以及后續(xù)臨床試驗方案的設(shè)計。另外，Azuma等的手術(shù)切除標(biāo)本PD-L1陽性和EGFR突變的共存的機率較大，是否在疾病的早期表達率較高，而隨著疾病的發(fā)展，腫瘤內(nèi)部微環(huán)境的改變，從而導(dǎo)致表達率下降，是否存在這種時空差異有待進一步證實。

一些分子生物學(xué)研究提示，PD-L1是EGFR通路下游的靶點，并且受6/JAK/STAT3、NFKB、p-ERK1/2/p-c-Jun通路調(diào)節(jié)。一些回顧性的研究也顯示，在EGFR突變和PD-L1表達共存的非小細胞肺癌中，PD-L1的表達上調(diào)。還有研究顯示，EGFR治療后PD-L1的表達增加。PD-L1獲得性上調(diào)依賴于成功的免疫識別，成功的免疫識別有賴于體細胞突變的增加和新抗原負荷的增多。但是，在EGFR突變的非小細胞肺癌中，腫瘤突變負荷較低，具體原因至今仍不清楚，需要進步研究發(fā)現(xiàn)。

從前面的研究可以看出，EGFR突變的患者中，腫瘤細胞PD-L1的過表達，是否為EGFR產(chǎn)生的虛假信號，而且PD-L1的適應(yīng)性表達水平是否可以很好地衡量EGFR突變型NSCLC的腫瘤免疫原性，作為EGFR突變患者的免疫預(yù)測指標(biāo)，目前仍不清楚，有待于進一步研究證實。

二、EGFR突變型NSCLC患者PD-L1/PD-1表達與預(yù)后的關(guān)系

研究者們探索了腫瘤PD-L1狀態(tài)與EGFR突變型晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療之間的關(guān)系。 迄今為止的結(jié)果一直不一致，很多研究的結(jié)果是相悖的。 一項研究對54例EGFR突變的NSCLC患者，應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼進行治療，PD-L1陽性患者的進展時間明顯長于PD-L1陰性患者（13.1月vs8.5月，p=0.01），但ORR和OS無差異。 Lin和他的團隊報道了PD-L1陽性的EGFR突變NSCLC患者相比于PD-L1陰性的EGFR突變NSCLC患者，有較長的PF S（16.5月 vs8.6月，P=0.001）和OD（35.3月 vs19.8月，P=0.004）。 唐等報告，在EGFR突變NSCLC患者中，PD-L1表達與PD-L1表達無顯著性差異 ORR、DCR、PFS和OS。 最近的一篇報道，EGFR突變型NSCLC中腫瘤細胞PD-L1高表達與較短PFS（HR3.805，95%CI1.181-8.062，P=0.022）有關(guān)，但在OS上無差異。 研究結(jié)果不一致可能與既往接受的治療、PD-L1的檢測方法、PD-L1檢測應(yīng)用的抗體克隆和使用的評分截斷值不同有關(guān)，有待于進一步規(guī)范。PD-L1在EGFR突變NSCLC中發(fā)揮的是正性作用還是負性作用，腫瘤細胞PD-L1的表達是否能作為EGFR-TKI治療的預(yù)測指標(biāo)尚不清楚。

三、ICI單藥治療EGFR突變的非小細胞肺癌的研究

對于EGFR突變的非小細胞肺癌患者，應(yīng)用單藥ICI治療的效果不盡人意，研究表明，ORR為9-14%，而且有一項究被提前終止，因為盡管PD-L1表達水平很高，但是在前10名患者中沒有觀察到任何效果。雖然IMMUNOTARGET研究報道，與PD-L1陰性的患者相比，PD-L1陽性患者的PFS有所延長，但是差別不大（ PD-L1陽性： 2.8 月vs. PD-L1陰性1.7月， 絕對差異為1.1）。對于EGFR突變、同時伴有PD-L1陽性的NSCLC患者，PD-L1是否可以作為預(yù)測指標(biāo)，有待于進一步研究。ATLANTIC研究，入組了EGFR或ALK突變的患者，ORR為10%（均為EGFR突變） 僅有的效果是短暫PFS的延長，大概約為2.2月和2.5月，而且，能獲得長久反應(yīng)的患者僅為6.4%，而疾病快速進展的比率高達44.8%。

EGFR突變患者從ICI中的獲益不能轉(zhuǎn)化為OS（overall survival ，OS）獲益 一個薈萃四項臨床試驗的meta分析顯示，ICI與多西他賽單藥相比，EGFR突變的患者OS無獲益 前期結(jié)果的不盡人意，導(dǎo)致后續(xù)多個里程碑式的臨床試驗將EGFR突變患者排除入組，這些試驗包括KEYNOTE-024、KEYNOTE- 042、KEYNOTE-189 、CHECKMATE-227。

四、ICI與EGFR-TKI聯(lián)合應(yīng)用的研究

鑒于ICI單藥對于EGFR突變患者的獲益有限，聯(lián)合的方案順勢而來，ICI聯(lián)合EGFR-TKI的試驗陸續(xù)開展，相比于單藥，聯(lián)合的ORR和DCR明顯提升。其中一項研究將吉非替尼聯(lián)合德瓦魯單抗聯(lián)合治療EGFR突變的患者，ORR為79%，DCR高達95%，然后這些研究的致命弱點為聯(lián)合用藥后3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，其中最嚴重的是肝功能損害和間質(zhì)性肺炎，來自KEYNOTE-021和TATTON這兩項研究。KEYOTE-021研究（吉非替尼+帕博利珠單抗）出現(xiàn)了嚴重的肝功能損害不良反應(yīng)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平的升高，發(fā)生率高達71%（5/7），所有5例病例均為3級以上不良事件，并進行了類固醇治療，而且4例患者永久停藥。一項IB期的TATTON研究，針對既往EGFR-TKI耐藥后，應(yīng)用奧希替尼+德瓦魯單抗進行治療，T790陽性組和790M陰性組的ORR分別為67%（6/9）和21%（3/14），ORR率雖然較高，但間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率達到38%（13/34），其中5名（15%，5/34）患者出現(xiàn)了3-4級的間質(zhì)性肺炎，59%治療中斷，導(dǎo)致該研究一度被停止。然而，同樣組合藥物（奧希替尼+德瓦魯單抗）的CAURAL研究中，沒有觀察到間質(zhì)性肺炎的高發(fā)生率，造成這種差異的原因尚不清楚。EGFR-TKI和ICI的聯(lián)合可能有協(xié)同增效的作用，但是上述研究樣本量較小，有一定局限性，尚需更大量樣本的研究進一步驗證。

有趣的是，EGFR-TKI和ICI的治療順序和TKI類藥物的應(yīng)用順序與不良反應(yīng)發(fā)生率有關(guān)。Schoenfeld等人最近的一項研究顯示 ，先用ICI治療，隨后進行奧希替尼的治療，尤其是在ICI最后一次應(yīng)用的3個月內(nèi)，嚴重（3-5級）不良事件發(fā)生率較高。相反，應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼序貫的ICI患者，或者先用EGFR-TKI，再用ICI的患者，沒有發(fā)生嚴重的不良事件。該項研究提示給藥順序可能與不良反應(yīng)密切相關(guān)，如何篩選出優(yōu)勢組合，既能提高療效，又能保證用藥安全，有待遇進一步研究。

EGFR-TKIs對晚期EGFR突變型NSCLC患者的有效率較高，但都會發(fā)生耐藥進展，不能長久有效。免疫檢查點抑制劑有長久疾病控制的潛力，但是有效率較低。 理論上二者結(jié)合可以取長補短。但是大部分研究顯示，EGFR突變型NSCLC，免疫微環(huán)境常常為“免疫沙漠型”，很少有免疫細胞浸潤，免疫檢查點劑無法發(fā)揮作用。 在這種情況下，如何用好這兩種治療方法，提高抗腫瘤活性，是關(guān)鍵所在。二者聯(lián)合治療有效的前提是，EGFR-TKI治療必須能夠抑制關(guān)鍵的致癌事件，以創(chuàng)造一個更有利ICI治療的腫瘤免疫微環(huán)境，可以進行有效的腫瘤免疫應(yīng)答。另外，EGFR-TKIs不應(yīng)抑制關(guān)鍵免疫細胞，而應(yīng)刺激或誘導(dǎo)不活躍的效應(yīng)免疫細胞活化。

五、展望

EGFR信號通路通過PD-1/PD-L1通路及下調(diào)PD-L1表達介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，小樣本臨床研究顯示，ICI單藥治療EGFR突變患者不盡人意，ICI聯(lián)合EGFR-TKI雖然有效率較高，但3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率過高，而無法臨床應(yīng)用。EGFR突變非小細胞肺癌患者的免疫治療任重道遠，對于此類患者，PD-L1可能不是理想的預(yù)測治療，下一步研究需要尋找有效的預(yù)測標(biāo)志物篩選出適合免疫治療的患者，同時EGFR突變患者的免疫微環(huán)境特點、以及用藥順序的合理布局，都有可能在EGFR突變非小細胞肺癌免疫治療中帶來突破，形成新的治療模式和格局。

參考文獻：

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[2]胥澤璽，張惠博，金瑤，彭敏.免疫檢查點抑制劑在EGFR突變非小細胞肺癌中的應(yīng)用[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2020，47（09）：560-564.