劉宇飛　代汭東　夏廣韜　吳夢影　李志?！∶t彬　張卓然　王鶴鳴

摘要：骨橋蛋白（OPN）是一種酸性分泌型糖蛋白，與乳腺癌的診斷治療和預(yù)后有密切的關(guān)系。OPN在乳腺癌的發(fā)生，發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用。有研究表明，OPN水平越高乳腺癌的惡性程度越高，預(yù)后也越差。因此本文從OPN分子結(jié)構(gòu)，關(guān)聯(lián)性，臨床意義，研究現(xiàn)狀幾個方面討論OPN基因的多態(tài)性與乳腺癌易感性。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;人骨橋蛋;關(guān)聯(lián)性;臨床意義

1 乳腺癌現(xiàn)狀

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。好發(fā)于40-60歲女性，發(fā)病率為7%～10%，居所有女性腫瘤之首。隨著生活水平的不斷提高，乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢且年輕化，增長率約為2%～3%/年，對女性的身心健康和日常生活產(chǎn)生極大影響。

2 骨橋蛋白的分子結(jié)構(gòu)

OPN是一種多功能分泌型胞外基質(zhì)糖蛋白，在乳腺、睪丸、子宮和胎盤中廣泛存在，參與細(xì)胞-細(xì)胞黏附、促進(jìn)細(xì)胞遷移、減少細(xì)胞死亡、影響免疫球蛋白合成等。OPN包含多種轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)及多個應(yīng)答元件，這些位點(diǎn)與OPN發(fā)揮黏附遷移功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等密切相關(guān)。OPN具有整合素受體和非整合素受體，其中αvβ3，與惡性腫瘤的形成有關(guān)。

3 OPN與乳腺癌的關(guān)系

OPN參與乳腺的正常發(fā)育和分化，在乳汁中持續(xù)保持高水平并與免疫相關(guān)，越來越多的研究證明OPN與乳腺癌的診斷、治療和預(yù)后等密切相關(guān)。Yeatman等研究發(fā)現(xiàn)OPN為臨床上首選的腫瘤進(jìn)展標(biāo)志物，它在腫瘤細(xì)胞中有較高表達(dá)。OPN水平越高，乳腺癌的惡性程度越高，預(yù)后越差。同時OPN表達(dá)上調(diào)的患者易出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。OPN還與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)，Li等報道表明，骨橋蛋白通過激活絲氨酸酶磷酸化使得上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而誘發(fā)乳房癌，已證實(shí)腫瘤組織和血液中較高的骨橋蛋白水平與乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。

研究表明，OPN可能通過血管內(nèi)皮生長因子、乳腺腫瘤激酶刺激內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移而加速血管修復(fù)，通過參與腫瘤血管生成影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此研究OPN對乳腺癌血管生成的影響有利于提出基于乳腺癌抗血管生成的新療法。OPN可能參與腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，其有RGD整合素—結(jié)合部位，其識別整合素αvβb，在OPN誘導(dǎo)的一些腫瘤細(xì)胞粘附和趨化作用中整合素的結(jié)合是重要的，所以O(shè)PN在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中通過整合素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮作用。乳腺癌細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的蛋白，其中轉(zhuǎn)移形成因子β家族中的BMP-2和OPN等細(xì)胞因子在骨細(xì)胞功能和乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的歸巢機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

4 OPN在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義

研究顯示，OPN在乳腺癌組織中高表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤分期分級及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，OPN陽性表達(dá)可作為評價乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)指標(biāo)，從而為乳腺癌患者的臨床病理評估提供新的輔助參考。OPN的表達(dá)不僅反映了乳腺癌細(xì)胞的增殖活性，還與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。OPN在淋巴結(jié)有、無轉(zhuǎn)移組陽性表達(dá)率分別是65.9%和39.1%，OPN陽性表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，OPN的表達(dá)對判斷乳腺癌的預(yù)后具有重要的臨床意義。乳腺癌的侵襲性和腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)性骨溶解與乳腺腫瘤分泌的OPN信號通路介導(dǎo)有關(guān)，這些蛋白在乳腺癌親骨性、侵襲性及轉(zhuǎn)移能力中發(fā)揮重要作用，在臨床治療中對腫瘤侵襲性強(qiáng)和容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行即時、有效的對癥治療，能提高乳腺癌患者的無病生存期和遠(yuǎn)期生存率。Suzuki等發(fā)現(xiàn)OPN表達(dá)上調(diào)的腫瘤易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，而OPN表達(dá)抑制的腫瘤則轉(zhuǎn)移能力顯著下降，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯高于未轉(zhuǎn)移者，提示OPN表達(dá)水平與乳腺癌分期，病灶鈣化及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，所以O(shè)PN的表達(dá)可能是判斷乳腺癌轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。

5 OPN與乳腺癌易感性的研究現(xiàn)狀

正常人外周血中存在一定水平的OPN。Singhal等比較了轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者和處于無病生存期的原發(fā)性乳腺癌患者及健康志愿者血漿OPN水平，發(fā)現(xiàn)OPN表達(dá)上調(diào)提示預(yù)后不良。Bramwell等連續(xù)測定158例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿OPN水平，前瞻性分析顯示OPN濃度越高，患者無瘤生存期及總生存期越短，且易發(fā)生體內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移。因此OPN的表達(dá)可以作為乳腺癌的輔助診斷標(biāo)志物。

6 OPN與乳腺癌易感性研究的未來展望

OPN在許多人類腫瘤如肝癌、胃癌、宮頸癌組織中表達(dá)增高。OPN在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中具有重要作用，對OPN及其抑制劑的研究可能為腫瘤治療帶來新的前景。研究乳腺癌組織及患者血清OPN的表達(dá)狀況可能為乳腺癌的診斷、治療及其預(yù)后的預(yù)測提供新的思路。但血清OPN檢測作為乳腺癌診斷的標(biāo)志由于其變異體的存在，如何提高診斷的靈敏度和特異度如何定義合理的截斷值仍然是需要進(jìn)一步研究的問題。針對OPN基因啟動到信號傳導(dǎo)途徑等各方面的干預(yù)使OPN表達(dá)下調(diào)或阻斷其信號傳導(dǎo)通路從而降低腫瘤的生物學(xué)惡性程度控制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為乳腺癌治療的新思路。

總結(jié)

OPN能通過促進(jìn)血管生成和侵襲，抑制凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞遷移來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。且其陽性表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲，轉(zhuǎn)移能力。OPN與乳腺癌的診斷，治療和預(yù)后有密切聯(lián)系。OPN在骨細(xì)胞和乳腺細(xì)胞轉(zhuǎn)移的歸巢機(jī)制中發(fā)揮重要作用且OPN信號通路介導(dǎo)與乳腺癌的侵襲性和腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)性骨溶解有關(guān)。OPN在乳腺癌組織中表達(dá)較癌旁組織相對較高，但與乳腺癌分期，病灶鈣化及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍然是進(jìn)一步需要研究的問題?？傊?，深入理解OPN基因多態(tài)性和乳腺癌易感性的關(guān)系及其機(jī)理，有利于乳腺癌的早期診斷和預(yù)后治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]羅婭紅.乳腺癌的影像學(xué)診斷進(jìn)展和研究方向[J].中國醫(yī) 學(xué)影像技術(shù)，2017，33（5）：645-646.

[2]劉菊華，何成詩.骨橋蛋白調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)，2020，51（05）：353-356.

[3]Johnson GA，Burghardt RC，Bazer FW.Osteopontin：a leading candidate adhesion molecule for implantation in pigs and sheep.J Anim Sci Biotechnol，2014，5（1）：56

[4]Denhardt DT，Noda M，O′Regan AW，et al.Osteopontin as a means to cope wich environmental insults：regulation of inflammation，tissue remodeling，and cell survival [J].J Clin Invest，2001，107（9）：1055-1061

[5]楊聰穎?周軍?閆蓉?等.KAI1?OPN 蛋白在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌 進(jìn)展中的作用及相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)2010，18（10）：1942-1946.

[6]吳寒，李鎮(zhèn)利，邢昊，王明達(dá)，吳孟超，楊田.骨橋蛋白在肝細(xì)胞癌診治中的作用[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（09）：1999-2003.

[7]Yeatman TJ，Chambers AF.Osteopontin and colon cancer prog- ression [J].Clin Exp Metastasis，2003，20（1）：85-90.

[8]谷明，鄭新宇.骨橋蛋白及其相關(guān)因子在乳腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2013，20（08）：890-895.

[9]Li NY，Weber CE，Mi Z，et al.Osteopontin up-regulates critical epithelial-mesenchymal transition transcription factors to induce an aggressive breast cancer phenotype[J].J Am College of Surg，2013，217（1）：17-26

[10]黃波.CEA、VEGF、nm-23-H1蛋白在乳腺癌患者中的表達(dá)及臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2021，18（20）：3006-3009.

[11]孫錦堂.骨橋蛋白不同轉(zhuǎn)錄本在乳腺癌發(fā)生中的作用及機(jī)制研究[D].山東大學(xué)，2014.

[12][1]王玥.骨橋蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖作用和機(jī)制及二者在乳腺癌中相關(guān)性的研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué)，2010.

[13]Macrocyclization of an all-d linear α-helical peptide imparts cellular permeability.Chem Sci.2020 May 11;11（21）：5577-5591.

[14]周茜，王水，錢寧，劉小豐，陸澄.骨橋蛋白在乳腺癌組織中的表達(dá)及其與臨床病理和p53的關(guān)系[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38（20）：2387-2389.

[15]張曉娟，朱燕，楊其昌，劉宏斌，沈屹.骨橋蛋白在浸潤性乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義[J].實(shí)用癌癥雜志，2012，27（04）：359-361.

[16]麻麗珍，陳勇，葉冠東，陳進(jìn)宏，賴玉琴，李娟，黃榮柏.乳腺癌細(xì)胞骨形態(tài)形成蛋白、骨橋蛋白表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞的侵襲性及轉(zhuǎn)移性的關(guān)系[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，33（03）：473-475.

[17]Suzuki M，Mose E，Galloy C，et al.Osteopontin gene expression determines spontaneous metastatic performance of orthotopic human breast cancer xenografts [J].Am J Pathol，2007，171（2）：682-692.

[18]Singhal H，Bautista D S，Tonkin K S，et al. Elevated plasma osteopontin in me tastatic breast cancer associated with increased tumor burden and decreased survival〔J〕. Clin Cancer Res，1997，3（ 4）：605.

[19]Bramwell V H，Doig G S，Tuck A B，et al. Serial plasma osteopontin levels have prognostic value in metastatic breast cancer〔J〕. Clin Cance Res，2006，12（ 11）：3337

[20]楊莉，魏玲，左文述.骨橋蛋白與乳腺癌的研究現(xiàn)狀[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（14）：1133-1137.?

資金來源 黑龍江省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目（202011230041）。