阿帕替尼聯(lián)合伊立替康應(yīng)用于晚期胃癌三線治療的療效及安全性分析

邵榮軍 葉瑞智 朱玲剛 尤光賢

我國胃癌的發(fā)病率逐年增高，死亡率居世界前三［1］，嚴重威脅人們的生命健康。由于胃癌早期的癥狀及體征缺乏特異性，患者就診時大多已是晚期，失去根治性手術(shù)機會，需接受全身系統(tǒng)治療，5 年生存率低于5%，預(yù)后很差。晚期胃癌二線治療失敗后，若體力狀況允許，可考慮進行三線治療。現(xiàn)階段關(guān)于胃癌的三線治療，仍無標準的治療方案［2］。通過探討阿帕替尼聯(lián)合伊立替康在晚期胃癌三線治療中的有效性及安全性，為晚期胃癌的三線治療提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017 年9 月至2019 年10 月本院收治的晚期胃癌患者53 例。納入標準：均經(jīng)病理組織學(xué)確診為胃癌；既往接受過鉑類、紫杉類藥物為主的化療方案且治療失敗；影像學(xué)上有至少1 個可測量病灶；無靶向治療及化療禁忌癥；KPS 評分≥70；預(yù)期生存期＞3 個月。根據(jù)三線治療方案的不同分為阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組和阿帕替尼單藥組。阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組22 例，男15 例，女7 例，年齡39～73 歲，中位年齡52 歲。阿帕替尼單藥組31 例，男25 例，女性6 例，年齡40～81 歲，中位年齡53 歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組：依據(jù)體表面積，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注，每2 周1 次；阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；2 次化療為1個療程。（2）阿帕替尼單藥組：阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；4 周為1 個療程。阿帕替尼的劑量可根據(jù)患者的耐受情況進行調(diào)整，每日不超過750 mg。兩組均每8 周進行一次療效評價，出現(xiàn)疾病進展或副反應(yīng)不可耐受，則暫停治療。

1.3 療效評價 依據(jù)實體腫瘤的療效評價標準（RECIST1.1）［3］進行療效評價，分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。參照CTCAE 3.0 標準評價治療相關(guān)不良反應(yīng)［4］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗，等級資料采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組平均化療4.4 個療程，總有效率為36.4%，疾病控制率為86.4%；阿帕替尼單藥組平均治療4.5 個療程，總有效率為12.9%，疾病控制率為54.8%；組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組的血液學(xué)毒性，如白細胞減少、中性粒細胞減少及血小板減少的發(fā)生率均高于阿帕替尼單藥組；其他不良反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

晚期胃癌的主要治療手段為全身系統(tǒng)治療，多采用鉑類、紫衫類、蒽環(huán)類及氟尿嘧啶類等藥物的聯(lián)合使用方案，但治療有效率偏低，且毒副反應(yīng)較大［5］。經(jīng)過一、二線治療后，晚期胃癌患者的免疫力通常會下降，導(dǎo)致再次化療的耐受性降低，可供選擇的治療方案有限。多項II 期、III 期臨床研究和回顧性分析均表明，更進一步的挽救化療比最佳支持治療對患者的生存時間及生活質(zhì)量更有優(yōu)勢［6-8］。因此，尋找有效且可耐受的治療方案，對晚期胃癌二線治療失敗后的患者具有一定的臨床意義。

我國自主研發(fā)的分子靶向藥物阿帕替尼，是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2），c-kit、c-src 和ret酪氨酸激酶活性，從而達到抑制血管生成、抗腫瘤生長的作用，在多種腫瘤治療中顯示出有效的抗腫瘤活性［9］，被指南推薦應(yīng)用于晚期胃癌的三線及三線以上治療［10］。但阿帕替尼單藥有效率偏低，與安慰劑相比，只能提高晚期胃癌中位無進展生存期0.8 個月［11］。伊立替康為天然喜樹堿衍生物，可特異性抑制DNA 的拓撲異構(gòu)酶I，通過阻斷腫瘤細胞的DNA 復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡［12］，其單藥有效率約20%，且與其他化療藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥［13］。研究證實，伊立替康單藥或聯(lián)合用藥均可提高晚期胃癌的生存期［14-15］。NCCN 指南推薦，伊立替康單藥或聯(lián)合用藥可用于晚期胃癌的二線或三線治療［2］。筆者通過回顧性分析阿帕替尼聯(lián)合伊立替康對比阿帕替尼單藥三線治療晚期胃癌的療效及毒副反應(yīng)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的有效率高于阿帕替尼單藥組，血液學(xué)毒性高于阿帕替尼單藥組，但總體毒副反應(yīng)可耐受，可在體質(zhì)較好的患者中推廣應(yīng)用。由于本研究收集的病例數(shù)相對偏少，且作為回顧性分析，結(jié)論有一定的局限性，有待于開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機臨床研究以進一步證實聯(lián)合治療方案的有效性及安全性。