蔡鳳丹，楊海峰，林文秋，梁嘉華，陳雪吟，包崑

免疫球蛋白G4（IgG4）相關疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種免疫介導的纖維炎癥性疾病，可累及多個器官，具體發(fā)病機制未明，其包含一系列特定的病理學、血清學和臨床表現(xiàn)特征，早期診斷、及時治療可有效避免IgG4-RD 對受累器官產(chǎn)生不可逆的損害和嚴重并發(fā)癥。本研究回顧分析1例以反復心力衰竭（心衰）及腎周感染為主要起病表現(xiàn)的IgG4-RD 的臨床資料，并結合文獻進行總結探討如下。

1 臨床資料

51 歲，男性，因“反復活動后胸悶氣促，伴進行性加重及雙下肢浮腫2月余”于2020年1月11日至廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院心血管科住院。既往有高血壓病史5年及腎結石病史十余年，曾行左側輸尿管切開取石術、右側輸尿管激光碎石術。2月前出現(xiàn)上述癥狀，于當?shù)蒯t(yī)院給予利尿等對癥處理，癥狀稍有改善。此次再發(fā)入院，病人癥見活動后胸悶氣促明顯，可平臥，雙下肢浮腫。查體：左下肺可聞及少許濕性啰音，心率齊，心界左下擴大，雙下肢中度凹陷性浮腫。實驗室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白98 g/L；尿常規(guī)：白細胞347.2個/微升，尿潛血1+，紅細胞13.9個/微升，尿蛋白質±；血液生化：血肌酐260 μmol/L，白蛋白32.6 g/L，鉀離子5.52 mmol/L，白蛋白/球蛋白（A/G）：1.0；腦鈉肽376.2 ng/L。心電圖：竇性心律，T 波異常。全胸片：肺淤血并間質性水腫，心臟增大，兩側胸腔少量積液。心臟彩超：射血分數(shù)：68%，左心擴大，右房稍大；左室壁增厚；少量心包積液。泌尿系彩超：右側輸尿管上段擴張并右腎輕度積液，考慮遠端梗阻可能，右腎集合系統(tǒng)及輸尿管壁稍增厚、欠光滑，合并感染不除外。雙腎+盆腔CT 平掃：（1）雙腎腫脹，雙腎周多發(fā)滲出，考慮感染；左腎實質高密度影，考慮出血與復雜囊腫鑒別；雙腎多發(fā)結石，雙腎盂腎盞輕度擴張積液；（2）雙側輸尿管上中段炎癥，右側為著，伴右輸尿管上段輕度擴張積液；右側輸尿管上段局部管壁增厚。（3）右側腎上腺區(qū)低密度影腫塊（4.2 cm×3.3 cm），未除腺瘤。（4）心包、雙側胸腔少量積液，雙肺下葉膨脹不全。

給予呋塞米利尿，倍他樂克、馬來酸依那普利控制血壓等內科治療后，心衰癥狀有好轉。根據(jù)影像學檢查，因未排除腎梗阻，考慮有雙側腎膿腫、雙側腎積膿，遂轉泌尿外科行雙側輸尿管鏡檢+雙J管置入術。術后于1月21日復查血肌酐212 μmol/L，因癥狀改善，病人要求出院。

2020年2月24日病人再次因“呼吸困難、雙下肢浮腫”入院，住院期間出現(xiàn)尿量進行性減少，尿量20～700 mL/24 h，完善檢查：尿蛋白質±，尿白細胞63個/微升，尿紅細胞2547個/微升；血肌酐464 μmol/L；腦鈉肽前體（NT-Pro BNP）7467 ng/L；C 反應蛋白（CRP）8.7 mg/L；心臟彩超：射血分數(shù)75%，全心擴大，中量心包積液。泌尿系彩超：雙腎及腎周回聲異常，考慮腎臟感染聲像。雙腎實質彌漫性改變。雙腎少量渾濁積液。胸部CT：右肺上葉、左肺下葉炎癥，以雙肺下葉為著并雙肺膨脹不全，心包及雙側胸腔中量積液，縱隔多發(fā)淋巴結腫大。予以抗感染、利尿等處理，因反復心衰、腎衰難以改善，尿少，于2月26日至3月2日期間共行5次血液透析，并轉入腎內科。再行相關檢查：尿白細胞1607個/微升，尿紅細胞1890個/微升，尿蛋白2+，亞硝酸鹽陽性；24 h 尿蛋白定量：2129 mg/24 h。中段尿培養(yǎng)提示：近平滑念珠菌，氟康唑敏感。腦鈉肽694.5 ng/L。免疫六項：IgG 21.15 g/L（參考值范圍為7～16 g/L）；CRP 7.4 mg/L；補體C40.52 g/L（參考值0.1～0.4 g/L）、補體C3 未見異常；總免疫球蛋白E（IgE）225 IU/mL。自免16 項：抗核抗體：陽性，余陰性；血管炎抗體、血游離輕鏈、血清免疫固定電泳未見異常。腹部CT 提示：雙腎腫脹，雙腎周多發(fā)滲出，考慮感染，較前明顯；左腎實質高密度影，考慮出血與復雜囊腫鑒別同前；雙側尿路DJ 管置入后改變；雙腎多發(fā)結石。先后予頭孢哌酮舒巴坦鈉、亞胺培南西司他汀鈉、氟康唑抗細菌聯(lián)合抗真菌治療，并繼續(xù)維持性血液透析治療。

至2020年3月19日病情仍未穩(wěn)定。復查CT 仍示雙腎腫大、腎周病灶，考慮抗感染治療效果不理想，予行腎周穿刺引流術。術中見雙腎周中等偏低回聲區(qū)，厚者約3 cm，穿刺進入腎周后回抽僅少許暗紅色凝固血塊，無明顯液體抽出，排除膿腫可能，考慮慢性出血引起。術后逐步停用抗生素，復查尿白細胞2112個/微升，尿紅細胞17.2個/微升，尿蛋白2+，尿亞硝酸鹽陽性。

3月21日，因病人自訴近期有右側頜下、頸部淋巴結腫大，遂行頜下腫物穿刺活檢術。頜下淋巴結病理提示頜下腺體萎縮，可見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，顯著纖維組織增生。免疫組織化學：IgG4（+）、IgG（+），其中IgG4+/IgG+細胞＞60%，IgG4+細胞＞100個/高倍視野，病理診斷：符合炎癥性病變，考慮為IgG4相關性硬化性頜下腺炎。

3月31日，再行腎穿刺活檢術，腎組織病理：免疫熒光：冰凍切片標本未及腎小球。光鏡檢查：共檢及腎小球14個，其中腎小球球性硬化8個，腎小球節(jié)段性硬化0個。腎小球新月體形成0個。腎小球系膜基質呈節(jié)段性輕微增多。毛細血管內皮細胞未見明顯增生。毛細血管基底膜呈節(jié)段性空泡變性。腎小球內未見明顯嗜復紅蛋白沉積。腎小管上皮細胞呈彌漫性空泡變性及顆粒性，部分近曲小管上皮細胞壞死脫落。部分腎小管萎縮，腎間質輕度-中度纖維化，伴局灶性間質水腫，散在小灶狀淋巴細胞、單核細胞和個別散在漿細胞。腎小動脈管壁增厚，伴管腔輕度狹窄。剛果紅染色：陰性。送檢組織中另見部分為腎被膜組織：見彌漫性纖維增生，部分區(qū)域水腫，伴有灶性或散在分布的淋巴細胞和漿細胞浸潤，漿細胞浸潤在局限較為顯著，免疫組織化學染色結果：CD138（+），CD38（+），IgG（+），IgG4（＞10個/高倍視野）。病理診斷：（1）符合IgG4-RD 病理特征——病變主要累及腎被膜和小灶累及腎實質。（2）局灶性腎小球硬化和小灶慢性腎小管間質損傷。（3）合并急性腎小管間質損傷。

同時血清免疫球蛋白IgG4 報告回復20.8 g/L（參考值0.05～1.54 g/L）。綜合判斷，病人IgG4-RD診斷明確，即開始給予甲潑尼龍40 mg/d 靜滴，出院時改潑尼松40 mg/d口服，后每周減量5 mg/d至停用激素。后病人無明顯胸悶心悸，尿量逐漸增多，雙下肢無浮腫，停止血液透析治療。

2 結果

2020年5月隨訪復查各項指標較前好轉，如表1 所示。胸片：雙肺未見病變，主動脈型心；泌尿系彩超：雙腎及腎周回聲異常，考慮腎臟感染聲像，雙腎實質彌漫性改變，考慮腎功能損害聲像，雙腎少量積液；心臟彩超：射血分數(shù)75%，全心擴大，少量心包積液。2020年8月電話隨訪病人未訴復發(fā)。

表1 以反復心力衰竭及腎周感染為特征的免疫球蛋白G4相關疾病1例治療期間實驗室檢查結果

3 討論

IgG4-RD 是一種累及多器官的免疫介導的纖維炎癥性疾病，目前確切患病率尚未清楚，據(jù)報道該病的日本患病率為0.28～1.08 例/10 萬人口，略好發(fā)于老年男性，為女性2～3倍，但目前認為這一估值應該是嚴重低估實際患病率。隨著對疾病認識的不斷深入及全球認可標準的確立，應開展更為嚴謹?shù)牧餍胁W研究。

發(fā)病機制方面，目前IgG4-RD 的發(fā)病機制仍未完全清楚，但目前越來多證據(jù)認為該病為自身免疫性疾病，B細胞、漿母細胞、T淋巴細胞在發(fā)病過程起到重要作用。B 細胞、漿母細胞遇到某種抗原后引發(fā)T 淋巴的局部免疫，產(chǎn)生成纖維細胞因子、γ 干擾素細胞因子、轉化生長因子-β 細胞因子，促進不同器官纖維化。

IgG4-RD 為多器官系統(tǒng)疾病，常表現(xiàn)為受累器官中亞急性包塊或器官彌漫性腫大，病理多提示富含IgG4+漿細胞的浸潤及“席紋狀”為特征的不同程度纖維化，伴血清IgG4 升高。2012年國際上首次公布了該病的綜合診斷標準，使其診斷得以規(guī)范化，2015年發(fā)表了首個IgG-RD 國際指南共識，對指導該病的臨床實踐有重要意義。據(jù)報道其累計括頜下腺（52%）、淚腺（33%）、腮腺（27%）、胰腺（41%）、膽管（19%）、膽囊（7%）、淋巴結（ 26%）、腎（13%）、肺（12%）、腹膜后（9%）等，累及腎臟系統(tǒng)損害時稱之為IgG4-RKD（IgG4-releated Kidney Disease）。

本例病人以反復心衰及腎周感染為主要起病表現(xiàn)，伴進行性的血肌酐升高，雙腎CT 提示腎周彌漫性腫大，經(jīng)過頜下淋巴結及腎組織活檢，方才明確診斷為IgG4-RD?；仡櫡治霰静±?，起病之初以心血管系統(tǒng)損害及腎周感染為主要表現(xiàn)，導致臨床在診斷上困惑甚久，故對此展開文獻學習及討論。

3.1 IgG4 相關性心血管疾病

目前相關文獻報道的IgG4-RD 合并的心血管系統(tǒng)損害有主動脈炎、動脈炎、炎性動脈瘤、心包炎，冠狀動脈周圍瘤，這些并發(fā)癥可能會惡化心臟的收縮和舒張功能。主動脈炎、主動脈周圍炎是IgG4-RD 血管病變的主要典型表現(xiàn)。Sakamoto 等報道超過50% 冠狀動脈狹窄病人中IgG4 和可溶性白細胞介素-2 受體含量較高，提示IgG4 相關免疫炎癥與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病機制有關。IgG4 相關的縮窄性心包炎病例較少，診斷主要依據(jù)影像學檢查，胸部CT 可見心包明顯增厚，心導管插入術可見右心房右心室壓力增大，但確診主要依據(jù)心包切除術后病理活檢。Horie等發(fā)表了一例IgG4-RD 自身免疫性胰腺炎合并心包增厚，表現(xiàn)為呼吸困難及雙下肢水腫，伴有心包積液和胸腔積液，經(jīng)胸部CT 對比增強診斷合并IgG4-RD 心包炎；Kabara 等報道了一例進行性勞力性呼吸困難，全身水腫和心包積液為表現(xiàn)，后通過心包積液細胞學檢查確診了IgG4 相關縮窄性心包炎；Ibe 等報道了一例以右心衰竭為主要表現(xiàn)，后通過心包病理活檢確診IgG4-RD滲出性縮窄性心包炎。

IgG4 相關性心血管疾病的診斷標準尚未明確，其臨床癥狀也缺乏特異性。據(jù)報道，除符合IgG4-RD 表現(xiàn)之外，在實驗室指標上，IgG4 累及心血管損害時常伴有血沉，CRP，血清IgG、IgG4、IgE 的升高，IgG4 通?！?.35 g/L，抗核抗體（+），A/G 比例降低。病理學活檢是其目前最重要的診斷依據(jù)，但是由于活檢難度及風險，多先進行18FDG-PET 檢查發(fā)現(xiàn)炎癥部位再行病理學活檢。有報道提出心包積液細胞學檢查IgG4+漿細胞的浸潤有助于診斷。

本病例報告的早期心臟受累的表現(xiàn)，與既往所報道的IgG4-RD相關心血管病變表現(xiàn)不同。該病人為中青年男性，既往無相關心血管疾病病史，發(fā)病時間較短，以反復活動后胸悶氣促，伴雙下肢浮腫為主要表現(xiàn)，入院心電圖提示心肌缺血，心臟彩超表現(xiàn)為全心擴大，心包積液明顯，經(jīng)治療后心功能、心包積液明顯改善，由此，是回顧病史后考慮IgG4-RD 累及心血管系統(tǒng)損害可能的主要原因，但病人無縮窄性心包炎以右心衰竭為主的全身循環(huán)瘀血表現(xiàn)如頸靜脈怒張、肝脾腫大等，影像學亦無心包增厚，其胸片提示的心包積液合并肺淤血考慮為左心衰竭的表現(xiàn)，但病人未能完善冠狀動脈造影和心包積液的細胞學檢查，未能明確是否具有IgG4-RD累及心血管系統(tǒng)損害，故其影響機制也有待進一步探究。

3.2 IgG4升高相關感染性疾病

IgG4-RKD最常見的表現(xiàn)為IgG4 相關的小管間質性腎炎、膜性腎病和IgG4 相關的后腹膜性尿路梗阻繼發(fā)的梗阻性腎病。IgG4-RD 的泌尿系統(tǒng)損害可導致急性腎損傷，乃至進展為慢性腎功能不全。2011年日本腎臟病學會提出IgG4-RKD 診斷標準：（1）腎損傷表現(xiàn)如尿化驗異常或尿標記物或腎功能減退，同時伴血清IgG升高、低補體血癥或血清IgE升高；（2）腎臟影像學異常（增強CT 檢查示多發(fā)性低密度灶、彌漫性腎臟增大、血管稀少的單個團塊、腎盂表面規(guī)則的腎盂壁肥厚）；（3）血清IgG4 升高（IgG4≥135mg/dl）；（4）腎臟組織學表現(xiàn)（密集的淋巴漿細胞浸潤，IgG4+漿細胞＞10/高倍鏡視野或IgG4+/IgG+＞40%）；（5）腎外器官的組織學表現(xiàn)：密集的淋巴漿細胞浸潤，IgG4+漿細胞＞10/高倍視野（和）IgG4+/IgG+漿細胞＞40%。有研究表明IgG4-RKD 除腎臟受累外，均有1個以上的泌尿系統(tǒng)之外的臟器受累，平均受累器官的數(shù)量為（4.38±1.55）個。

本病例腎活檢結果符合IgG4-RD 病理特征，但有意思的是，病變主要累及部位為腎被膜，而腎實質除了鄰近被膜區(qū)域有小灶累及外，大部分腎實質區(qū)域并無IgG4 相關間質性腎炎表現(xiàn)。所以認為合并的急性腎小管損傷可能是導致本病例急性腎衰的主要原因。進一步推測，腎被膜顯著炎癥和增生，繼發(fā)性加重腎梗阻、影響腎血供，腎缺氧缺血，可能是合并急性腎小管損傷的一種潛在機制。

在臨床上，IgG4-RD 和感染性疾病的鑒別常常存在困難。一方面，真菌以及寄生蟲等各種病原微生物感染都可以導致IgG4 陽性漿細胞浸潤和或血清IgG4 濃度升高，出現(xiàn)類似IgG4-RD 的臨床表現(xiàn)；另一方面，IgG4-RD 相對罕見，臨床特征也可能類似于感染性疾病，導致IgG4-RD被誤診。

但是，本病例的特殊之處在于同時存在肯定的IgG4-RD 和感染性炎癥（經(jīng)過病理和實驗室檢查證實）。兩種疾病的疊加的機制推測：IgG4-RD 主要累及腎被膜，導致腎周結締組織增生，腎實質壓迫、血液受阻，缺血缺氧，加上本例病人基礎病：腎結石和梗阻，導致繼發(fā)性感染性炎癥。本例病人早期因腎臟CT 表現(xiàn)及尿培養(yǎng)的結果被誤考慮為梗阻引起腎積膿，予行雙側輸尿管鏡檢+雙J 管置入術后，病人之后仍出現(xiàn)血肌酐進行性地升高，抗感染治療效果不佳，提示我們未排除合并其他腎臟活動病變。當感染合并IgG4-RD 時不解決原發(fā)因素，則單純的抗菌治療效果不佳，病情出現(xiàn)反復、進展甚至加重可能。

所以，既往大家都關注于IgG4 相關的小管間質性腎炎、膜性腎病等特征性的病變，是否忽視了IgG4-RD 也是導致尿路或腎周感染誘因的可能，這是值得反思的。當感染合并IgG4-RD表現(xiàn)如器官腫脹和炎性滲出、血清IgG4 升高，卻沒有感染性疾病的癥狀如發(fā)熱等表現(xiàn)，單純抗感染無效時應考慮免疫相關性IgG4-RD，反之亦然?？傊?，目前尚無有效方法可幫助鑒別IgG4 免疫性疾病與感染模擬的IgG4 升高，需要更多類似病例的歸納總結或研發(fā)新的實驗室指標幫助判斷。

其他方面，該病人頜下淋巴結腫大，與既往報道相同。當病人出現(xiàn)無癥狀性淋巴結腫大，伴或不伴有該綜合征的其他臨床或實驗室異常，都必須視為一個IgG4-RD 警鐘。病人最終因行淋巴結及腎活檢病理最終確診，提示我們臨床與病理綜合判斷的重要性，須及時對受累部位進行組織病理活檢。早期診斷、及時治療對避免受累器官的不可逆損害和嚴重并發(fā)癥至關重要。

本研究報告了1例早期以反復心衰及腎周感染為主要起病表現(xiàn)，與既往文獻報道的IgG4-RD 表現(xiàn)存在不同，癥狀表現(xiàn)較混淆，加重診斷難度，造成疾病診斷延誤，在臨床中應引起注意，應對該類疾病仔細進行診斷及評估。