蔣燕秋，崔世維，顧云娟，趙小芹，張榮萍，袁 潔，歐陽嶸，王鑫蕾

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南通 226001）

2 型糖尿病目前已成為全球關(guān)注的公共問題，中國2 型糖尿病患病率高達(dá)11.2%[1]。盡管肥胖與2型糖尿病密切相關(guān)[2]，但中國2 型糖尿病患者肥胖患病率僅46.4%[3]，絕大多數(shù)2 型糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）處于正常范圍內(nèi)（18.5～<24 kg/m2）。

胰高糖素樣肽1 受體激動劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）目前已在臨床廣泛應(yīng)用于治療2 型糖尿病，臨床研究[4-5]結(jié)果表明，GLP-1RA 能有效地控制肥胖2 型糖尿病患者的血糖、體質(zhì)量，降低患者體內(nèi)脂肪含量，改善胰島β 細(xì)胞功能。然而GLP-1RA 對于正常體質(zhì)量2 型糖尿病患者的相關(guān)研究較少。本研究比較了艾塞那肽及口服降糖藥對正常體質(zhì)量2 型糖尿病患者代謝指標(biāo)、體內(nèi)脂肪含量等的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2015 年1 月—2016 年9 月于南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的正常體質(zhì)量非初治的2 型糖尿病患者61例，根據(jù)1999 年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，如患者正使用降糖藥物，亦能診斷為糖尿病。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c） 7%～<10%，BMI 18.5～<24 kg/m2，且腰圍＞85 cm（男）或＞80 cm（女）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）正在使用噻唑烷二酮和（或）二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑類降糖藥物者；（2）不能配合隨訪者；（3）1 型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病患者；（4）妊娠和哺乳期患者；（5）伴嚴(yán)重肝腎功能不全及心肺腦疾病者；（6）伴神經(jīng)系統(tǒng)或精神病史患者。所有患者均簽署知情同意書。該方案經(jīng)南通大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2015-K002-D01），并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心（ChiCTR-IPR-14005568）注冊。

1.2 分組與治療 艾塞那肽組（35例）中男23例，女12例；年齡48～68 歲；病程6～19 年。口服藥組（26例）中男17例，女9例；年齡47～70 歲；病程7～20 年。艾塞那肽組使用艾塞那肽（阿斯利康，5 μg/60 劑或10 μg/60 劑，1.2 mL/支或2.4 mL/支）治療，起始劑量為5 μg 皮下注射（早、晚餐前60 min 內(nèi)），1 個(gè)月后改為10 μg 皮下注射（早、晚餐前60 min 內(nèi)）；口服藥組予二甲雙胍（默克制藥江蘇有限公司，0.5 g）、阿卡波糖（拜耳醫(yī)療有限公司，50 mg）、格列齊特緩釋片（施維雅天津藥業(yè)有限公司，60 mg）。所有患者持續(xù)治療6 個(gè)月，每個(gè)月至少1 次至內(nèi)分泌科門診就診并由糖尿病專科護(hù)士予以糖尿病教育。

1.3 測量指標(biāo)及方法（1）人體測量學(xué)指標(biāo)：年齡、體質(zhì)量、病程、身高、腰圍、收縮壓、舒張壓、BMI。（2）代謝指標(biāo)：空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）、HbA1c、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）（Simens，酶法）、HbA1c（Bio-Rad，VARIANTTM Ⅱ，高效液相色譜法）。所有患者均行75 g 葡萄糖OGTT 聯(lián)合胰島素、C 肽釋放試驗(yàn)，分別于0、30、60、90、120、150、180 min 抽取靜脈血，測量血糖、胰島素及C 肽（Roche，Cobas E411，化學(xué)發(fā)光法）。（3）脂肪含量指標(biāo)：使用磁共振掃描（GE，1.5T HDxt MRI）測量皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT）及內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）。（4）胰島素敏感性及胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（homeostatic assessment of β-cell function，HOMA-B）：血糖、胰島素、C 肽的曲線下面積（area under the curve，AUC）根據(jù)梯形法則計(jì)算。胰島素敏感性指數(shù)（homeostatic assessment of insulin sensitivity，HOMA-IS）、口服葡萄糖胰島素敏感性指數(shù)（oral glucose insulin sensitivity，OGIS）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、HOMA-B、胰島素生成指數(shù)（insulinogenic index，IGI）、改良B 細(xì)胞功能指數(shù)（modified B-cell function index，MBCI）根據(jù)文獻(xiàn)[6]的方法進(jìn)行計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0 軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，采用成組t 檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后人體測量學(xué)指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者體質(zhì)量、腰圍、BMI、舒張壓比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；口服藥組收縮壓高于艾塞那肽組（P<0.05）。治療6 個(gè)月后，兩組患者體質(zhì)量、腰圍、BMI 均顯著下降（均P<0.05），且艾塞那肽組體質(zhì)量顯著低于口服藥組（P<0.05），腰圍及BMI 雖低于口服藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 治療前后代謝指標(biāo)的比較 治療前，兩組HbA1c、FPG、2hPBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，艾塞那肽組除LDL-C 外其余代謝指標(biāo)均顯著改善（均P<0.05）；口服藥組HbA1c、FPG、2hPBG 較治療前均顯著下降（均P<0.05），HDL-C 較治療前上升（P<0.05），其余血脂相關(guān)指標(biāo)盡管在治療6 個(gè)月后有不同程度的下降，但治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；艾塞那肽組治療后HDL-C 高于口服藥組（P<0.05）（表1）。

2.3 治療前后脂肪含量指標(biāo)的比較 治療前，盡管艾塞那肽組SAT、VAT 高于口服藥組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，艾塞那肽組SAT、VAT 均顯著下降（均P<0.05），且均低于口服藥組（均P<0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后一般情況、代謝指標(biāo)、脂肪含量的比較（）

表1 兩組治療前后一般情況、代謝指標(biāo)、脂肪含量的比較（）

2.4 治療前后胰島素敏感性及HOMA-B 的比較治療前，兩組AUC血糖、AUC胰島素、AUCC肽比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，艾塞那肽組AUC血糖明顯下降，AUC胰島素、AUCC肽均顯著升高（均P＜0.05），而口服藥組盡管AUC血糖、AUC胰島素、AUCC肽均下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

治療前，兩組HOMA-IR、AUC血糖/AUC胰島素、OGIS、HOMA-B、IGI、MBCI、IGI×OGIS、HOMA-IS×HOMA-B 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療6 個(gè)月后，盡管兩組HOMA-IR、AUC血糖/AUC胰島素均有不同程度下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組OGIS 均有所改善，但僅艾塞那肽組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；艾塞那肽組IGI、MBCI 均明顯上升（均P＜0.05），HOMA-B 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而口服藥組僅HOMA-B 在治療后下降，IGI、MBCI 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；艾塞那肽組IGI×OGIS 治療后顯著下降（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后胰島素敏感性及胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)的比較

3 討論

艾塞那肽、二甲雙胍、阿卡波糖、格列齊特緩釋片均為目前臨床使用范圍較廣的降糖藥物，具有良好的降糖效果。本研究使用口服降糖藥治療2 型糖尿病患者血糖控制良好，但根據(jù)2 型糖尿病防治指南標(biāo)準(zhǔn)HbA1c 尚未達(dá)標(biāo)[1]，而艾塞那肽組患者不僅血糖水平下降且HbA1c 控制達(dá)標(biāo)。

兩組患者在治療前BMI 均<24 kg/m2，體質(zhì)量正常，在治療6 個(gè)月后，艾塞那肽組及口服藥組患者體質(zhì)量、BMI、腰圍均下降顯著，而口服藥組患者治療后體質(zhì)量、BMI、腰圍較艾塞那肽組高，提示艾塞那肽治療后患者體質(zhì)量、BMI、腰圍下降幅度更大。此外，僅艾塞那肽組患者在治療6 個(gè)月后SAT、VAT 下降明顯，與以往研究結(jié)果[7]一致。提示艾塞那肽對正常體質(zhì)量伴腹型肥胖2 型糖尿病患者具有減重及改善脂肪分布的作用。研究[8]表明腹型肥胖與全身性肥胖相比，與糖尿病發(fā)生發(fā)展關(guān)系更為密切。本研究結(jié)果表明艾塞那肽與傳統(tǒng)口服降糖藥相比，對于體質(zhì)量正常的腹型肥胖2 型糖尿病患者更能有效地控制高危因素，使患者體質(zhì)量下降。其作用機(jī)制為：通過作用于下丘腦及副交感神經(jīng)系統(tǒng)起到減緩胃排空及減少攝食的作用[9]；促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞棕色化，減少脂肪含量[10]；激活棕色脂肪細(xì)胞[11]。本研究中艾塞那肽對體質(zhì)量正常的腹型肥胖患者起到了改善脂肪分布的作用，而口服藥組脂肪分布無明顯改善，僅患者體質(zhì)量、BMI、腰圍有所下降，考慮與二甲雙胍、糖尿病教育相關(guān)。

兩組患者在治療后盡管AUC血糖都有不同程度的下降，但艾塞那肽組治療后AUC胰島素、AUCC肽均上升，而口服藥組AUC胰島素、AUCC肽則下降。此外，艾塞那肽組患者治療后OGIS 顯著升高，MBCI、IGI 則上升明顯，且IGI×OGIS 也顯著升高，而口服藥組治療前后OGIS 無明顯改善，且胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)MBCI、HOMA-B 均有不同程度的下降，提示艾塞那肽對病程較長的2 型糖尿病患者也具有改善胰島素敏感性、提高胰島β 細(xì)胞功能的作用。

2021 年ADA 2 型糖尿病防治指南[12]建議在生活方式干預(yù)及二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，無論HbA1c 是否達(dá)標(biāo)，合并冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病或高危因素的患者首選GLP-1RA 類藥物治療。而本研究中患者糖尿病病程長，且年齡較大，是心血管疾病的高危人群，治療6 個(gè)月后，2 型糖尿病患者血糖、血脂、體質(zhì)量、腰圍等代謝指標(biāo)均有不同程度的改善，符合指南建議且患者使用后有所獲益。

綜上所述，艾塞那肽與傳統(tǒng)口服降糖藥相比，能有效地控制病程較長2 型糖尿病患者的血糖、血脂，改善胰島素抵抗及胰島β 細(xì)胞功能，且對于體質(zhì)量正常合并腹型肥胖的2 型糖尿病患者也能有效地降低體質(zhì)量、腰圍，改善患者體內(nèi)脂肪的分布，從而改善心血管事件的危險(xiǎn)因素。