肖 麗， 咸建春

泰州市人民醫(yī)院 肝病科， 江蘇 泰州 225300

在目前已頒布的慢性乙型肝炎(CHB)防治指南中，免疫耐受期患者通常不建議進行抗病毒治療。但隨著技術(shù)的進步，認識的提高，這一觀念也面臨著挑戰(zhàn)。以下針對免疫耐受期患者是否需要抗病毒治療，從抗病毒治療目標、HBV相關(guān)肝細胞癌(HCC)發(fā)生的風險因素、當前治療策略的獲益及安全性等方面進行討論。

1 免疫耐受期患者缺乏啟動抗病毒治療并達到治療目標的依據(jù)

嚴格的免疫耐受期患者的肝組織無明顯炎癥壞死或纖維化，是否會增加“肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥”發(fā)生的風險存在爭議，因此缺乏啟動抗病毒治療的依據(jù)。一項薈萃分析[1]顯示，在<18歲的免疫耐受期患者中，抗病毒治療后HBsAg血清轉(zhuǎn)化、肝硬化或HCC發(fā)生的長期受益未得到證實。另一項研究[2]顯示，免疫耐受期患者和對抗病毒藥物有病毒學應答的患者5年和10年的HCC累積發(fā)生率相似。雖然韓國的一項包含4535例患者的回顧性隊列研究[3]顯示了與上述不一致的結(jié)果，但這項研究的免疫耐受期患者可能存在錯誤分類的情況，被納入免疫耐受期組的患者不排除可能是免疫活動期患者。

2 減輕肝組織炎癥壞死是延緩和減少HBV相關(guān)不良事件的基礎

對于慢性HBV感染者，非肝硬化者HCC的年發(fā)生率為 0.5%～1.0%，肝硬化患者的HCC年發(fā)生率為 3%～6%，肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清 HBsAg 高水平、接觸黃曲霉毒素等均與肝癌高發(fā)相關(guān)。 盡管在沒有肝硬化的情況下HBV可以引起HCC，但70%～90%的HBV相關(guān)HCC發(fā)生在肝硬化的患者中[4]。因此，及時發(fā)現(xiàn)并控制肝組織炎癥壞死與纖維化增生，即可延緩與減少肝硬化與HCC的發(fā)生。

3 “HBV DNA高滴度與HCC高風險相關(guān)”的本質(zhì)可能是免疫激活

REVEAL-HBV的隊列研究[5]表明，HBV DNA的高滴度與HCC的高風險有關(guān)，但其后續(xù)的研究[6]顯示，與那些持續(xù)HBV DNA水平>107拷貝/ml的患者相比，在105～107拷貝/ml(約4～6 log10IU/ml)水平的HBV DNA患者發(fā)生HCC的風險更高。事實上，在年輕免疫耐受期患者中經(jīng)常出現(xiàn)非常高的病毒滴度(>8 log10IU/ml)，通常不被認為是HCC的危險因素。相反，較低的病毒滴度可能反映更高的HCC風險，因為其反映了對感染肝臟的累積免疫損傷[7-8]。這與Kim等[3]研究中發(fā)現(xiàn)病毒定量較低的免疫耐受期患者發(fā)生HCC的風險更高一致。因此，在HBeAg陽性的免疫耐受期患者出現(xiàn)HBV DNA滴度降低及HBeAg陰性非活動HBsAg攜帶者出現(xiàn)HBV DNA 滴度升高時，即使ALT正常，也要警惕存在肝組織免疫損傷的可能。

4 有HCC風險的免疫耐受期患者可能不是真正的免疫耐受期患者

Kim等[3]在對發(fā)生于免疫耐受期與輕微活動的107例HCC患者的臨床特征分析中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HCC的患者年齡明顯偏大，HBV DNA水平、Alb水平、PLT計數(shù)顯著降低，ALT水平顯著升高(雖然79.8%的患者仍<2倍正常值上限)。從接受手術(shù)切除(n=42)或移植(n=3)的45例非腫瘤肝組織中的Metavir評分顯示，31例(68.9%)有F3或F4纖維化。上述結(jié)果表明發(fā)生如HCC與死亡/肝移植不良事件的免疫耐受期患者，本質(zhì)上更可能是沒有被目前推薦的方法識別的有明顯活動的免疫活動期患者，這也是Kim等[3]認為，在一部分有選擇的免疫耐受期患者中可通過早期抗病毒治療預防不必要的死亡原因。

5 免疫耐受期患者治療獲益差

已有的研究[9-10]顯示免疫耐受期患者抗病毒治療效果欠佳。單獨使用口服核苷(酸)類似物(NAs)在免疫耐受期兒童中無效。聯(lián)合IFN治療雖在早期小樣本單中心研究[11-12]中取得一定的效果，但在隨后更大樣本對照研究[13-14]中顯示，治療期間雖可抑制HBV DNA復制，很少導致HBeAg丟失，且伴隨有頻繁的嚴重不良反應。對免疫耐受期成年人進行NAs單藥或聯(lián)合治療，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也很低，且沒有患者發(fā)生HBsAg消失[15]。現(xiàn)有的治療雖然能夠抑制病毒復制，但難以達到基本的治療終點，且持續(xù)病毒學應答率也很低[16]，停止治療后臨床復發(fā)很普遍，且無論是否重新開始治療，HBeAg血清轉(zhuǎn)換都是少見的[17]。提示在目前可用的治療選擇中，大多數(shù)免疫耐受期患者的抗病毒治療是徒勞無益的。

6 抗病毒治療的不良反應與毒性仍需關(guān)注

目前可用于CHB治療的藥物主要有IFN與NAs。IFN治療療程有限，對兒童和青少年的生長發(fā)育也沒發(fā)現(xiàn)有顯著影響，但成本高、需要注射給藥，不良反應多且復雜，極少數(shù)還可能發(fā)生嚴重不良反應[9,18]。NAs治療的維持病毒學應答率高，成本低、使用方便以及不良反應少，已成為CHB治療的主要藥物，但其可能干擾人類細胞核DNA和線粒體DNA聚合酶，長期治療的累積成本較高與耐藥可能增加，故長期使用后是否會影響系統(tǒng)性健康問題仍是需要加以注意的[9]。

綜上所述，對于免疫耐受期患者，至關(guān)重要與最理想的干預可能不是治療，而是全面、仔細的專業(yè)隨訪監(jiān)測，評估其是否是真正的免疫耐受期患者。在免疫耐受期抗病毒治療獲益的證據(jù)仍然很有限的情況下，必須基于目前可用的治療手段和特定患者的需要謹慎地決定。