張 會(huì)， 王欣茹， 肖 麗， 咸建春

泰州市人民醫(yī)院 肝病科， 江蘇 泰州 225300

明確慢性HBV感染自然史的不同階段，對(duì)判定預(yù)后和指導(dǎo)治療十分重要[1-2]。但近年研究顯示，有很大一部分慢性HBV感染者按其所處的免疫狀態(tài)無法歸類于自然史的任何一期，被認(rèn)為是“不確定期”或“灰區(qū)(grey zone)”慢性HBV感染者[3-4]，從而影響臨床診療管理。本文以我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]為錨點(diǎn)，探討不確定期慢性HBV感染者的分布及治療。

1 慢性HBV感染自然史相關(guān)不確定期

基于免疫狀態(tài)，慢性HBV感染的自然史可分為4期，即免疫耐受期、免疫活動(dòng)期、免疫控制期和再活動(dòng)期。對(duì)應(yīng)臨床診斷的慢性HBV攜帶狀態(tài)、HBeAg陽性CHB、非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài)和HBeAg陰性CHB[2]。

在我國指南的自然史分期中，對(duì)HBsAg、HBV DNA的閾值多用“通?！弊鳛榍熬Y[2]，因此理論上不應(yīng)存在HBsAg、HBV DNA不能覆蓋的不確定期。但臨床實(shí)際工作中主要以指南推薦的HBeAg、HBV DNA、ALT作為自然史分期與抗病毒適應(yīng)證的依據(jù)，由于目前的分期是多變量綜合判定的結(jié)果，而每一變量閾值對(duì)應(yīng)分期的準(zhǔn)確性均不高，故若按此3個(gè)變量且不考慮其建議閾值的“通常”，我國指南的自然史分期[與2018年美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)指南[5]的自然史分期一致]則出現(xiàn)如下相應(yīng)不確定期：HBeAg陽性，HBV DNA 陽性～≤1×107IU/mL、ALT正常與HBeAg陽性，HBV DNA陽性～≤2×104IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常是分別與免疫耐受期、免疫活動(dòng)期相關(guān)的不確定期；HBeAg陰性，HBV DNA≥2×103IU/mL、ALT正常與HBeAg陰性，HBV DNA陽性～< 2×103IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常是分別與免疫控制期、再活動(dòng)期相關(guān)的不確定期。

2 臨床上不確定期慢性HBV感染者占30%～40%，且絕大多數(shù)為HBeAg陰性

由于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、分類方法等的不同，不確定期慢性HBV感染分布數(shù)據(jù)的差異較大。來自南京鼓樓醫(yī)院吳超教授團(tuán)隊(duì)[3]的一項(xiàng)4759例慢性HBV感染(其中69.30%為HBeAg陰性)大樣本量隊(duì)列研究顯示，將男性35 U/L、女性25 U/L作為ALT正常值上限(ULN)，參照2018年AASLD指南[5]的自然史分期，則不確定期患者占27.78%(1322/4759)，免疫耐受期、免疫活動(dòng)期、免疫控制期、再活動(dòng)期相關(guān)不確定期患者分別占13.92%、7.79%、24.73%、53.56%。一項(xiàng)納入198例慢性HBV感染者的隊(duì)列研究[4]顯示，ALT閾值不同，不確定期患者的比例不同，按傳統(tǒng)的ALT ULN(<40 U/L)，不確定期患者占37.25%，而基于修改后的ALT ULN(即男性<30 U/L、女性<19 U/L)，不確定期患者占32.68%。另一項(xiàng)納入1390例慢性HBV感染者(其中67.19%為HBeAg陰性)的大樣本研究[1]顯示，以男性30 U/L、女性20 U/L為ALT ULN，不確定期患者占37.70%(524/1390)，免疫耐受期、免疫活動(dòng)期、免疫控制期、再活動(dòng)期相關(guān)不確定期患者占比分別為3.1%、4.8%、9.5%、82.6%。基于3366例成人非肝硬化慢性HBV感染者的回顧性隊(duì)列研究[6]顯示，基線不確定期患者占比達(dá)38.7%。韓國一項(xiàng)5414例慢性HBV感染者(均為HBeAg陰性)隊(duì)列研究[7]顯示，免疫控制期相關(guān)不確定期CHB占ALT正常(ULN為40 U/L)、HBeAg陰性慢性HBV感染者的20.1%(900/4472)。以上研究結(jié)果表明，在成人慢性HBV感染中約75%均為HBeAg陰性，按當(dāng)前自然史分期，有27.78%～38.7%的CHB無法納入目前的分期而屬于不確定期患者，其中78.3%～92.1%為HBeAg陰性。

3 不確定期患者的管理：應(yīng)充分評(píng)估，積極抗病毒治療

2021年2月—8月，《臨床肝膽病雜志》學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴欄目已邀請(qǐng)業(yè)內(nèi)專家學(xué)者充分討論了免疫耐受期相關(guān)不確定期的熱點(diǎn)難點(diǎn)問題，而本文提及的免疫活動(dòng)期、再活動(dòng)期相關(guān)不確定期符合我國2019年版指南[2]的抗病毒適應(yīng)證，尚需進(jìn)一步討論的是，ALT正常但HBV DNA≥2×103IU/mL的HBeAg陰性感染者，即免疫控制期相關(guān)不確定期，該人群是否需要抗病毒治療，取決于HBV DNA定量是否與顯著肝組織學(xué)病變及遠(yuǎn)期不良臨床事件有關(guān)。

一般認(rèn)為，若HBeAg陰轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)換，則宿主的免疫耐受已被打破[8]。因此，在HBeAg陰性者中檢測(cè)到病毒，往往意味著免疫激活，但在HBeAg陰性隊(duì)列中，只有當(dāng)HBV DNA>104IU/mL時(shí)，ALT才可能有進(jìn)行性上升的趨勢(shì)[1]，加之慢性HBV感染者疾病的波動(dòng)性，故在以低水平復(fù)制為主的HBeAg陰性CHB患者中，難以用ALT準(zhǔn)確判斷肝病是否進(jìn)展。在免疫控制期相關(guān)不確定期患者中，40%(48/120)檢測(cè)到顯著肝損傷(Knodell組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)≥6或S≥2)，年齡和HBV DNA定量是顯著肝損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，在ALT水平正常的HBeAg陰性慢性HBV感染者中，58.5 %(62/106)存在顯著肝組織炎癥(≥G2)，67.9 %(72/106)存在纖維化(≥F2)；ALT正常高水平(ALT>20 U/L)和HBV DNA≥2000 IU/mL與顯著的肝組織病理改變獨(dú)立相關(guān)。傾向評(píng)分匹配分析研究[7]發(fā)現(xiàn)，與接受治療的HBeAg陰性CHB患者(n=942)相比，未治療不確定期組患者(n=900)肝細(xì)胞癌和死亡/移植發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(HR分別為1.76、2.14，95%CI分別為1.00～3.10、1.09～4.21，P值分別為0.05、0.03)。上述研究表明，較高的HBV DNA定量與顯著肝組織病變及不良預(yù)后有關(guān)，而年齡、PLT計(jì)數(shù)、血清Alb水平與ALT正常高水平等也是顯著肝組織病變的相關(guān)因素。因此，我國2019年版指南對(duì)于此類患者建議結(jié)合年齡、家族史、肝組織學(xué)、肝外表現(xiàn)決定是否抗病毒治療。今后，還應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)慢性HBV感染自然史分期與抗病毒適應(yīng)證的相關(guān)研究，以提高分期的有效性、合理性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張會(huì)、王欣茹負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文初稿；肖麗、咸建春負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)、修改論文，核對(duì)有關(guān)文獻(xiàn)并最后定稿。