張覓，劉巍

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430071)

疼痛是癌癥患者最常見(jiàn)和難以忍受的癥狀之一。初診癌癥患者疼痛發(fā)生率約為25%，晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率為60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛[1]。阿片類(lèi)藥物是治療中重度癌癥疼痛(簡(jiǎn)稱(chēng)癌痛)的首選藥物，《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實(shí)踐指南：成人癌痛》甚至將阿片類(lèi)藥物推薦為輕度癌痛的治療選擇[2]。所有的阿片類(lèi)藥物均存在不同程度的濫用風(fēng)險(xiǎn)，是全球各國(guó)嚴(yán)格管控的藥物。另一方面，由于臨床醫(yī)生缺乏藥物濫用的相關(guān)培訓(xùn)并對(duì)控制藥物成癮缺乏信心，往往導(dǎo)致癌痛患者阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)被忽視或者鎮(zhèn)痛治療不足[3]。因此，為了提供安全有效的癌痛治療管理，降低阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)，筆者就阿片類(lèi)藥物濫用的危險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行綜述，以期更好地預(yù)測(cè)、識(shí)別和管理癌痛患者阿片類(lèi)藥物濫用行為，優(yōu)化阿片類(lèi)藥物的可及性、有效性和安全性之間的平衡。

1 癌痛患者阿片類(lèi)藥物的濫用現(xiàn)狀

癌痛患者阿片類(lèi)藥物濫用的流行病學(xué)研究較少。一篇關(guān)于慢性疼痛患者使用阿片類(lèi)藥物成癮的綜述對(duì)5項(xiàng)癌痛患者阿片類(lèi)藥物成癮的研究進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)癌癥患者成癮率為0～7.7%，值得一提的是，此5項(xiàng)研究均發(fā)表于二三十年前[4]。這些研究結(jié)果使人們普遍認(rèn)為癌痛患者阿片類(lèi)藥物的濫用風(fēng)險(xiǎn)非常低。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌痛患者阿片類(lèi)藥物的濫用風(fēng)險(xiǎn)可能要高于以往的認(rèn)知。一篇納入了34項(xiàng)研究的綜述認(rèn)為，至少20%的癌癥患者可能存在非醫(yī)療目的使用阿片類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)[5]。KWON等[6]對(duì)432例晚期癌癥患者研究發(fā)現(xiàn)，18%的患者被診斷為非醫(yī)療目的使用阿片類(lèi)藥物。另一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)癌癥患者藥物使用障礙(substance use disorder，SUD)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行篩查評(píng)估，發(fā)現(xiàn)29%的患者為高風(fēng)險(xiǎn)者，尤其是年輕人和高度焦慮或抑郁的患者[7]。

2 阿片類(lèi)藥物使用的相關(guān)術(shù)語(yǔ)

一直以來(lái)，醫(yī)學(xué)界都缺乏阿片類(lèi)藥物使用相關(guān)的統(tǒng)一和簡(jiǎn)單術(shù)語(yǔ)。醫(yī)務(wù)人員通常缺乏藥物濫用培訓(xùn)和實(shí)踐，往往將耐受、身體依賴(lài)和濫用、成癮等概念相混淆。耐受和身體依賴(lài)是在所有患者身上都能見(jiàn)到的生理反應(yīng)，但并非成癮的征兆。耐受和身體依賴(lài)的存在以及對(duì)于耐受和依賴(lài)可能發(fā)生的恐懼都不應(yīng)該干擾阿片類(lèi)藥物的合理應(yīng)用。最近，越來(lái)越多的人提倡使用中立和尊重的術(shù)語(yǔ)，因?yàn)槌砂a等字眼可能會(huì)引起患者羞恥感和認(rèn)知方式的負(fù)面影響，從而阻礙患者獲得正當(dāng)治療的機(jī)會(huì)。不少文獻(xiàn)以“非醫(yī)療目的使用阿片類(lèi)藥物”替代“濫用或誤用”，以“藥物使用障礙”替代“成癮”[8-9]，《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第五版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-V)已經(jīng)不再使用“藥物濫用”和“藥物依賴(lài)”，而以“藥物使用障礙”代替[10]。見(jiàn)表1。

表1 阿片類(lèi)藥物使用的相關(guān)術(shù)語(yǔ) Tab.1 Terms related to opioid use

3 阿片類(lèi)藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理

3.1阿片類(lèi)藥物濫用的危險(xiǎn)因素 阿片類(lèi)藥物濫用的危險(xiǎn)因素包括男性、年齡(<45歲)、高疼痛強(qiáng)度、濫用乙醇或煙草、有濫用阿片類(lèi)藥物的家庭成員、焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、反社會(huì)人格障礙和童年不幸等[14-16]。常規(guī)的癌痛評(píng)估不包括阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)篩查，雖然飲酒和吸煙等危險(xiǎn)因素會(huì)被常規(guī)記錄下來(lái)，但其他風(fēng)險(xiǎn)因素易被忽略，而單個(gè)或一組風(fēng)險(xiǎn)因素往往不足以預(yù)測(cè)患者阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)，可能需要與其他篩查工具相結(jié)合評(píng)估[9]。

3.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 目前尚缺乏癌痛患者阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的特異性工具，多借鑒慢性非癌痛患者的評(píng)估工具。評(píng)估工具不應(yīng)用于篩查患者是否可以接受阿片類(lèi)藥物治療，而是為了識(shí)別藥物濫用高風(fēng)險(xiǎn)者，并確定所需要的監(jiān)測(cè)和支持強(qiáng)度。所有患者都應(yīng)定期接受阿片類(lèi)藥物安全使用監(jiān)測(cè)，高危風(fēng)險(xiǎn)者尤應(yīng)加強(qiáng)。常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有疼痛患者篩查及阿片類(lèi)藥物應(yīng)用評(píng)估量表(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain，SOAPP)、疼痛患者篩查及阿片類(lèi)藥物應(yīng)用評(píng)估量表-簡(jiǎn)易版(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain-Short Form，SOAPP-SF)、阿片類(lèi)藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Opioid Risk Tool，ORT)、當(dāng)前阿片類(lèi)藥物誤用評(píng)估(Current Opioid Misuse Measure，COMM)、成癮行為檢查表(Addiction Behaviour Checklist，ABC)和疼痛藥物問(wèn)卷(Pain Medication Questionnaire，PMQ)等(表2)。

表2 阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)篩查工具 Tab.2 Screening tools for opioid abuse risk

3.3簽訂處方協(xié)議 高風(fēng)險(xiǎn)患者使用阿片類(lèi)藥物之前可與之簽訂處方協(xié)議，旨在確定患者的自身責(zé)任、期望和治療目標(biāo)，告知患者使用阿片類(lèi)藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)[23]?；颊叩淖陨碡?zé)任包括按照處方規(guī)定用藥、不能同時(shí)從多個(gè)醫(yī)生或多個(gè)藥房獲取阿片類(lèi)藥物、遵守監(jiān)測(cè)(如隨機(jī)尿液藥物檢測(cè))和復(fù)診協(xié)議、安全儲(chǔ)存和處置阿片類(lèi)藥物以防止藥物分流或他人接觸藥物等，提倡記錄疼痛日記和藥物消耗量，定期接受藥丸計(jì)數(shù)檢查。開(kāi)始治療前，應(yīng)與患者討論的治療風(fēng)險(xiǎn)包括常見(jiàn)的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)及其處理方法，藥物過(guò)量和濫用的風(fēng)險(xiǎn)，他人意外接觸并攝入阿片類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)等。還應(yīng)與患者討論明確和可實(shí)現(xiàn)的治療目標(biāo)，使患者理解治療目標(biāo)包括減輕疼痛、改善身體功能和生活質(zhì)量，但并不包括完全無(wú)痛，醫(yī)生將在治療的過(guò)程中持續(xù)進(jìn)行疼痛評(píng)估并優(yōu)化治療方案。

3.4處方藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目 處方藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目(prescription drug monitoring program，PDMP)是美國(guó)國(guó)家運(yùn)營(yíng)的電子數(shù)據(jù)庫(kù)，可在全國(guó)范圍內(nèi)追蹤患者的處方信息，以提供合理用藥信息，減少藥物濫用。美國(guó)大多數(shù)州已實(shí)施相關(guān)政策，要求醫(yī)生在開(kāi)具管制藥品處方以及藥師調(diào)配處方之前審查該州PDMP系統(tǒng)中患者處方信息，若在PDMP系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)可疑信息，如患者在不同醫(yī)生處多次就醫(yī)并獲得大量處方藥物，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估患者是否存在藥物使用不當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)因素。PDMP還會(huì)定期主動(dòng)分析處方數(shù)據(jù)，識(shí)別使用處方模式異常的個(gè)人、醫(yī)生或藥房，并提交報(bào)告給從業(yè)者或管理者。目前我國(guó)還沒(méi)有PDMP。研究表明，PDMP的實(shí)施可減少阿片類(lèi)藥物分流、供應(yīng)和SUD[23]。

3.5尿液藥物檢測(cè) 尿液藥物檢測(cè)(urine drug test，UDT)已被多個(gè)指南推薦用于慢性非癌痛的管理[24-25]。近年來(lái)，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)認(rèn)可UDT在阿片類(lèi)藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、分層和依從性監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用[26]?！禢CCN臨床實(shí)踐指南：成人癌痛》建議在基線和治療期間進(jìn)行UDT以監(jiān)測(cè)阿片類(lèi)藥物使用的依從性、濫用和分流風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前主要有兩種UDT方法，一種是酶聯(lián)免疫分析法，另一種是色譜或質(zhì)譜法。免疫分析法經(jīng)濟(jì)便捷、敏感性高，但特異性較低，大多數(shù)時(shí)候只能識(shí)別藥物種類(lèi)，不能區(qū)分同一類(lèi)藥物。色譜法精確度高，但使用范圍小、成本高、需要較長(zhǎng)時(shí)間才能得到分析結(jié)果。結(jié)合兩種監(jiān)測(cè)方法的優(yōu)缺點(diǎn)，建議使用免疫分析技術(shù)廣泛篩選，色譜法用于確認(rèn)可疑的發(fā)現(xiàn)。

阿片類(lèi)藥物代謝途徑較復(fù)雜，需要對(duì)阿片類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)知識(shí)有深入理解才能準(zhǔn)確解釋UDT結(jié)果。如患者尿液樣本中檢測(cè)到氫嗎啡酮，患者服用的藥物可能是氫嗎啡酮，也可能是可待因、氫可酮或嗎啡。通常，正常的結(jié)果并不能保證正確的藥物服用行為；同樣的，在發(fā)現(xiàn)其他潛在證據(jù)之前，異常的結(jié)果也不一定能診斷為SUD。UDT結(jié)果不應(yīng)單獨(dú)解釋?zhuān)鴳?yīng)作為患者綜合評(píng)估的一部分，以幫助得出正確的診斷并支持治療決策過(guò)程。目前對(duì)于不同濫用風(fēng)險(xiǎn)患者實(shí)施UDT的頻率沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各推薦意見(jiàn)存在較大差異，需要進(jìn)一步研究[27]。

3.6異常藥物相關(guān)行為評(píng)估 異常藥物相關(guān)行為是指任何可疑的與藥物使用相關(guān)的行為，這些行為在嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率上有顯著差異。提示很可能有藥物濫用或成癮傾向，需考慮立即停藥的行為包括售賣(mài)、偽造和偷竊處方、注射口服藥物、從非醫(yī)療途徑獲取處方藥、同時(shí)濫用乙醇或非法藥物、多次報(bào)告處方丟失、多次不顧警告自行增加劑量、反復(fù)向多個(gè)醫(yī)生尋求處方、盡管發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)但仍拒絕更換治療藥物等；提示不排除有濫用或成癮傾向，需要結(jié)合其他指征評(píng)估是否需要暫停藥物治療的行為包括需要更多鎮(zhèn)痛藥物、癥狀減輕期間囤積藥物、要求某一特定藥物、偶爾自行增加劑量、使用鎮(zhèn)痛藥物治療其他癥狀等[4]。在癌痛患者中，應(yīng)注意區(qū)分成癮和假性成癮，這兩種行為的患者都要求更多、更強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥物，前者需要減量或者停用阿片類(lèi)藥物，后者因鎮(zhèn)痛治療不足，應(yīng)進(jìn)行阿片類(lèi)藥物滴定，以確定合適的藥物種類(lèi)和劑量。

3.7阿片類(lèi)藥物的合理使用、儲(chǔ)存和處置 患者病情變化和藥物耐受需要頻繁進(jìn)行阿片類(lèi)藥物的輪換和劑量滴定，癌痛患者家中可能有多種未使用或已過(guò)期的阿片類(lèi)藥物，這使得患者及其家人、朋友可能暴露在阿片類(lèi)藥物使用、存放和處置不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)中。一項(xiàng)對(duì)300例癌痛患者的調(diào)查研究顯示，只有9%的患者將阿片類(lèi)藥物上鎖儲(chǔ)存，9%的患者與他人共享阿片類(lèi)藥物，17%的患者報(bào)告丟失過(guò)阿片類(lèi)藥物，74%的患者不知道正確的阿片類(lèi)藥物處置方法，46%的患者在家里儲(chǔ)存未使用的阿片類(lèi)藥物[28]。因此，有必要為患者提供有關(guān)阿片類(lèi)藥物合理使用、儲(chǔ)存和處置的用藥教育。

FDA針對(duì)阿片類(lèi)藥物的使用、儲(chǔ)存和處置發(fā)布了統(tǒng)一的指導(dǎo)原則[29]，包括只使用醫(yī)生開(kāi)具的處方、遵醫(yī)囑用藥、不自行改變藥物劑量、記錄服藥數(shù)量、服用鎮(zhèn)痛藥時(shí)不共用乙醇和其他管控藥物；將阿片類(lèi)藥物上鎖儲(chǔ)存并遠(yuǎn)離兒童、青少年和寵物，不和他人共享阿片類(lèi)藥物；FDA建議最好通過(guò)藥品回收計(jì)劃處置不需要的藥物，通過(guò)定點(diǎn)回收處或者定期組織的藥品回收活動(dòng)回收。如果沒(méi)有回收計(jì)劃，F(xiàn)DA建議將藥品沖進(jìn)廁所或從原容器中取出，與諸如泥土、咖啡渣或貓砂等物質(zhì)混合，密封在塑料袋中，然后將其扔進(jìn)垃圾箱。

4 結(jié)束語(yǔ)

阿片類(lèi)藥物是癌痛治療的一線藥物，目前我國(guó)缺乏阿片類(lèi)藥物在癌痛患者中使用、儲(chǔ)存和處置不當(dāng)?shù)牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)。隨著癌痛規(guī)范化診療示范病房的建設(shè)和舒適醫(yī)療觀念的普及，阿片類(lèi)藥物的濫用風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)越來(lái)越受到重視。另一方面，因懼怕濫用或成癮從而導(dǎo)致癌痛患者阿片類(lèi)藥物治療不足顯然也是不可取的。為更好地預(yù)測(cè)和識(shí)別阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)，提供安全有效的阿片類(lèi)藥物治療管理，需對(duì)患者進(jìn)行阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并基于風(fēng)險(xiǎn)分層采取相應(yīng)的監(jiān)測(cè)和干預(yù)措施，減少潛在的阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)。