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      巨噬細(xì)胞在器官移植免疫排斥反應(yīng)中的研究進展

      2022-01-01 11:35:40羅登科綜述王毅審校
      海南醫(yī)學(xué) 2022年16期
      關(guān)鍵詞:免疫耐受調(diào)節(jié)性異種

      羅登科 綜述 王毅,2 審校

      1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院器官移植科,海南 ???570100;2.海南醫(yī)學(xué)院移植醫(yī)學(xué)研究所,海南 ???570100

      器官移植是目前臨床治療終末期疾病最佳策略之一,是改善器官功能衰竭患者生存質(zhì)量的希望。隨著移植外科技術(shù)的成熟和免疫抑制新藥的研發(fā),受者術(shù)后短期發(fā)生移植排斥反應(yīng)的比例逐漸下降,但長期存活率仍然較低。在移植術(shù)后第10年,只有約50%的死亡供體捐獻器官和70%的活體供體捐獻器官保持相對穩(wěn)定的功能[1]。顯然,移植排斥反應(yīng)是一個極其需要解決的臨床問題,目前所有免疫抑制方案仍然不能完全避免排斥反應(yīng)發(fā)生。

      當(dāng)移植受者的免疫系統(tǒng)將供者的器官組織識別為“異己”時,會攻擊移植物產(chǎn)生排斥反應(yīng)。獲得性免疫細(xì)胞起主導(dǎo)作用,T淋巴細(xì)胞則是其中之一。因此,抑制T淋巴細(xì)胞活性成為了抗排斥反應(yīng)相關(guān)研究的著手點。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑使T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯下降。但一些移植受者在接受抗T淋巴細(xì)胞治療后并沒有形成免疫耐受,仍然會出現(xiàn)嚴(yán)重的排斥反應(yīng)[2]。因此,T淋巴細(xì)胞可能不是唯一引起移植物排斥反應(yīng)的細(xì)胞群。移植免疫排斥反應(yīng)是固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果,固有免疫細(xì)胞通過抗原提呈或分泌細(xì)胞因子激活T淋巴細(xì)胞啟動排斥反應(yīng)。反之,活化T淋巴細(xì)胞會招募大量的固有免疫細(xì)胞,包括樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等,這些細(xì)胞進入移植物后表達(dá)相關(guān)受體參與排斥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),移植術(shù)后早期巨噬細(xì)胞明顯增加,占浸潤白細(xì)胞總數(shù)的50%[3]。移植物中的巨噬細(xì)胞主要為移植物內(nèi)原有的巨噬細(xì)胞和血液中單核細(xì)胞遷移分化形成的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮雙重作用,既可以作為炎癥效應(yīng)細(xì)胞促進免疫反應(yīng)的發(fā)生,又可作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞抑制免疫應(yīng)答。因此,巨噬細(xì)胞在器官移植排斥反應(yīng)的作用不容忽視?,F(xiàn)主要總結(jié)巨噬細(xì)胞分型、抗移植排斥反應(yīng)作用、免疫耐受以及靶向抑制巨噬細(xì)胞等方面的研究進展。

      1 巨噬細(xì)胞的極化表型與功能

      巨噬細(xì)胞在微環(huán)境中受到某些誘導(dǎo)因素作用后產(chǎn)生特定細(xì)胞表型和功能的過程稱為巨噬細(xì)胞極化。巨噬細(xì)胞有高度可塑性,在識別局部微環(huán)境改變后會發(fā)生表型的轉(zhuǎn)換,以保持局部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)[4]。巨噬細(xì)胞傳統(tǒng)上被分為兩型:經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1 型巨噬細(xì)胞)和選擇性活化巨噬細(xì)胞(M2 型巨噬細(xì)胞) 。近年來,調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞(regulatorymacrophages,Mregs)被證實是一類不同于M1和M2型巨噬細(xì)胞的亞型。M1型巨噬細(xì)胞可由γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等誘導(dǎo)產(chǎn)生,脂多糖/Toll 樣受體4 信號通路是促進巨噬細(xì)胞極化為M1 型的重要通路[5]。M1型巨噬細(xì)胞具有促炎作用,釋放炎癥相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6 等,抑制巨噬細(xì)胞M1 極化會緩解炎癥反應(yīng)[6];產(chǎn)生活性氧物質(zhì)激活多種促炎途徑,如TAK1、MAPK、NLRP3和NF-κB,引起糖尿病狀態(tài)下的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,有助于糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[7];通過分泌外泌體放大輔助性T 細(xì)胞反應(yīng),加強固有免疫和適應(yīng)性免疫間的相互作用[8]。此外,M1型巨噬細(xì)胞增強抗腫瘤免疫力,抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,是一種新的腫瘤免疫治療方法[9]。M2型巨噬細(xì)胞可由白細(xì)胞介素4(interleukin-4,IL-4)、白細(xì)胞介素13(interleukin-13,IL-13)等誘導(dǎo)產(chǎn)生。M2 型巨噬細(xì)胞又可分為四個亞群:M2a 型巨噬細(xì)胞、M2b 型巨噬細(xì)胞、M2c 型巨噬細(xì)胞、M2d 型巨噬細(xì)胞[10]。其中M2b 型巨噬細(xì)胞在炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用,特別是在自身免疫性疾病中。研究表明,M2b 型巨噬細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病中起著直接作用[11]。M2 型巨噬細(xì)胞分泌IL-10 等抗炎細(xì)胞因子減輕炎癥反應(yīng)[12];參與組織損傷后的修復(fù)與再生,有研究發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷患者肝臟的再生與修復(fù)與M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)[13];M2型巨噬細(xì)胞可促進非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移[14];具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫作用,通過上調(diào)程序性死亡配體1 的表達(dá),抑制小鼠外周血中CD4+/CD8+T 細(xì)胞,并增加骨髓中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量[15]。調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞(regulatory macrophages,Mregs)是一類相對獨特的巨噬細(xì)胞亞型,主要由單核細(xì)胞在刺激下誘導(dǎo)分化而來,具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能。Mregs 主要由巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)、LPS 和IFN-γ誘導(dǎo)生成,能夠分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β (transforming growth factor β,TGF-β)等抗炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)活性。目前Mregs 的特異性標(biāo)志物尚不清楚,有人認(rèn)為樹突狀細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子-3 結(jié)合非整合素因子可作為小鼠Mregs 的特異性標(biāo)志物之一[16]。Mregs 對固有免疫和獲得性免疫均有抑制作用。Mregs可直接抑制T淋巴細(xì)胞增殖,也可通過分泌IL-10或誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞生成等間接抑制機體免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗體介導(dǎo)吞噬作用的調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞通過上調(diào)程序性死亡配體1 的表達(dá)發(fā)揮抑制NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性達(dá)到抗腫瘤免疫效應(yīng)[17]。

      2 巨噬細(xì)胞在同種異體移植排斥反應(yīng)中的作用

      2.1 巨噬細(xì)胞在急性排斥反應(yīng)中的作用 隨著免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用,急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯下降,但仍然是移植后常見并發(fā)癥,而且急性排斥反應(yīng)的發(fā)生機制仍不完全清楚。急性排斥反應(yīng)多發(fā)生于器官移植術(shù)后數(shù)小時至一個月內(nèi),可分為抗體介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)(antibody mediated rejection,AMR)和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)(T cell mediated rejection,TCMR)。巨噬細(xì)胞浸潤是同種異體移植急性排斥反應(yīng)的一個特征。BERGLER 等[18]研究了103 例腎移植受者在AMR和TCMR期間巨噬細(xì)胞在移植腎中的浸潤程度,發(fā)現(xiàn)移植腎中巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著增加,而且與移植腎的功能穩(wěn)定和存活時間有關(guān)。因此,巨噬細(xì)胞可能是監(jiān)測排斥反應(yīng)、移植物功能和預(yù)后的潛在標(biāo)志物。有趣的是,研究發(fā)現(xiàn)供體來源的巨噬細(xì)胞在心臟移植急性排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[19]。當(dāng)發(fā)生急性排斥反應(yīng)時,移植物中的巨噬細(xì)胞多表現(xiàn)為M1 表型,分泌大量的促炎細(xì)胞因子破壞血管內(nèi)皮完整性和誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞生成增強適應(yīng)性免疫應(yīng)答,造成移植物組織間接損傷[20]。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧等氧化物導(dǎo)致同種異體移植組織損傷,從而促進急性排斥反應(yīng)[21]。在急性排斥反應(yīng)的移植受者中,移植前M2 型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物CD163 呈較高表達(dá)水平,移植后1 周仍有表達(dá),提示M2 型巨噬細(xì)胞可能在腎移植術(shù)后早期排斥中發(fā)揮作用[22]。然而,KO等[23]觀察小鼠角膜移植物的病理切片發(fā)現(xiàn)無急性排斥反應(yīng)的角膜中存在大量M2型巨噬細(xì)胞,提示M2型巨噬細(xì)胞對角膜移植物起保護作用。巨噬細(xì)胞通過激活適應(yīng)性免疫觸發(fā)移植排斥反應(yīng)。具有抗原呈遞作用的巨噬細(xì)胞通過MHC-抗原肽復(fù)合物激活T 淋巴細(xì)胞,同時提供共刺激信號以激活T淋巴細(xì)胞。此外,巨噬細(xì)胞能夠誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)排斥反應(yīng)。漿細(xì)胞識別巨噬細(xì)胞遞呈的抗原后分泌特異性抗體導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)急性排斥反應(yīng)致使移植物丟失的機制還不完全清楚。有研究團隊在裸鼠皮膚移植AMR模型中發(fā)現(xiàn)三磷酸核苷雙磷酸水解酶1可以水解巨噬細(xì)胞外二磷酸腺苷為單磷酸腺苷,引起巨噬細(xì)胞外二磷酸腺苷減少,抑制其靜息狀態(tài),并促進巨噬細(xì)胞活化,從而導(dǎo)致移植物損傷[24]。

      2.2 巨噬細(xì)胞在慢性排斥反應(yīng)中的作用 移植后免疫抑制劑的使用降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,然而提高移植物的長期存活率仍然是一個挑戰(zhàn)。急性與慢性排斥反應(yīng)對于移植物的影響有差別。急性排斥反應(yīng)主要影響移植物功能的發(fā)揮,而慢性排斥反應(yīng)則是影響移植物的長期存活。慢性排斥反應(yīng)主要表現(xiàn)為組織纖維化和移植物血管性疾病。組織纖維化是慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植物丟失的重要原因,而促炎型巨噬細(xì)胞與移植物組織纖維化有關(guān),但巨噬細(xì)胞如何促成纖維化尚不清楚。纖維化引起的慢性移植物損傷是移植術(shù)后常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,表現(xiàn)為移植物功能進行性減退。研究發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞促使移植腎上皮組織向間質(zhì)轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致移植腎間質(zhì)纖維化[25]。移植腎間質(zhì)纖維化依靠肌成纖維細(xì)胞的增殖,巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程可能通過Smad3 機制進行調(diào)節(jié)[26]。移植物血管性疾病是慢性排斥反應(yīng)的另一種表現(xiàn),表現(xiàn)為新血管內(nèi)膜形成和進行性血管狹窄,最終導(dǎo)致移植物缺血壞死[27]。在發(fā)生慢性排斥反應(yīng)的同種異體移植物中,巨噬細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞在移植物血管周圍聚集。巨噬細(xì)胞通過旁分泌信號,激活成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞,這兩者有助于血管纖維內(nèi)膜增厚。巨噬細(xì)胞還參與形成新生淋巴管。SATO 等[28]發(fā)現(xiàn)移植肺的慢性呼吸功能損傷與新生淋巴管有關(guān),后者可以促進慢性炎癥反應(yīng),加重排斥反應(yīng),其原因可能是巨噬細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子、TNF-α促進淋巴管再生。因此,可以通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能減少移植物淋巴管再生,從而改善移植物的預(yù)后。在發(fā)生慢性排斥反應(yīng)的移植物中,巨噬細(xì)胞以M2亞群浸潤為主。有研究表明,術(shù)后1年移植物中約92%的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為M2 表型,且巨噬細(xì)胞總數(shù)與纖維化程度呈正相關(guān)[29]。雖然慢性排斥反應(yīng)以M2 型巨噬細(xì)胞為主,但活性氧和INF-γ的產(chǎn)生往往提示M1型巨噬細(xì)胞的存在。由于巨噬細(xì)胞的可塑性,很難分辨出移植物中確切的巨噬細(xì)胞表型,可能一部分巨噬細(xì)胞正在進行表型的極化,或者在慢性排斥反應(yīng)的某個時間點,巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出雙重特征[30]。

      3 巨噬細(xì)胞在異種移植排斥反應(yīng)中的作用

      異種移植有希望解決移植器官數(shù)量短缺問題,而異種免疫排斥反應(yīng)是需要解決的首要問題。敲除豬體內(nèi)主要的異種抗原基因可明顯減少豬到靈長類動物異種移植超急性排斥反應(yīng)的發(fā)生,如α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(GalT)、N-羥基神經(jīng)氨酸(Neu5Gc)、β-1,4-N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶(β4GalNT2)[31]。巨噬細(xì)胞主要參與異種移植急性排斥過程,其激活可能受以下機制影響:(1)抗排斥反應(yīng)信號通路蛋白跨物種不相容性,如CD47 和CD47信號調(diào)節(jié)蛋白α;(2)抗原抗體免疫復(fù)合物;(3)T 細(xì)胞與NK 細(xì)胞相互作用;(4)識別危險相關(guān)分子模式[32]。

      巨噬細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞加劇異種移植物炎癥反應(yīng),也可通過吞噬中性粒細(xì)胞減輕炎癥。移植物局部的固有免疫反應(yīng)刺激T 淋巴細(xì)胞活化與增殖,后者反過來激活巨噬細(xì)胞,從而使巨噬細(xì)胞在異種移植免疫排斥反應(yīng)中發(fā)揮直接效應(yīng)細(xì)胞的作用。持續(xù)激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、活性氧以及補體破壞異種移植物,但巨噬細(xì)胞能夠表達(dá)抑制性受體調(diào)節(jié)免疫排斥反應(yīng)。

      4 巨噬細(xì)胞在移植免疫耐受中的作用

      近年來,調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞成為移植免疫耐受的熱點。Mregs 是一類功能上與M1、M2 型巨噬細(xì)胞不同且相對獨立的亞群,具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用[33]。調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞是一種免疫抑制細(xì)胞,能夠抑制過度的移植免疫反應(yīng),從而使宿主對移植物產(chǎn)生免疫耐受。Mregs 可以延長未使用免疫抑制方案的同種異體小鼠心臟移植存活時間,其與Mregs 通過一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)途徑和分泌抗炎因子抑制T淋巴細(xì)胞增殖有關(guān)[34]。在使用CD40/CD40L阻斷劑的移植免疫耐受研究中發(fā)現(xiàn),C5a補體受體C5aR1促進血液循環(huán)中的單核細(xì)胞向移植物遷移并向Mregs 分化,成功誘導(dǎo)小鼠心臟移植免疫耐受[35]。CD40L 單克隆抗體可促進Mregs 浸潤移植物,促進調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞的增殖,同時減少CD8+T淋巴細(xì)胞的聚集[16]。

      M2 型巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用的同時誘導(dǎo)免疫耐受。在小鼠同種異體胰島移植免疫耐受模型中,經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子處理后明顯增加了M2型巨噬細(xì)胞在移植物中的浸潤程度,后者增強了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫耐受的誘導(dǎo)作用[36]。有研究將體外誘導(dǎo)的M2 型巨噬細(xì)胞回輸?shù)揭葝u移植小鼠體內(nèi),結(jié)果表明M2 型巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出穩(wěn)定的抗炎作用和免疫抑制能力,提示體外誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞可作為誘導(dǎo)移植免疫耐受的一種有效方法[37]。關(guān)于M2 型巨噬細(xì)胞形成免疫耐受的調(diào)控機制尚不明確,需進一步闡明其作用機制。

      使用納米顆粒將免疫調(diào)節(jié)藥物運輸?shù)骄奘杉?xì)胞中,可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成免疫耐受。在小鼠皮膚移植模型中,通過納米顆粒輸送霉酚酸類藥物(MPA),比傳統(tǒng)的MPA療法顯著延長了移植物存活時間,其機制可能是巨噬細(xì)胞攝取納米顆粒后會導(dǎo)致程序性死亡配體-1表達(dá)上調(diào),降低了巨噬細(xì)胞激活T淋巴細(xì)胞的能力[38]。

      5 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞抗排斥功能

      針對性巨噬細(xì)胞治療能減輕巨噬細(xì)胞引起的排斥反應(yīng),包括減少巨噬細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞群、抑制巨噬細(xì)胞炎癥作用、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞生成等。Ras同源基因家族成員A(RhoA)通過調(diào)控趨化因子1 表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞向血管內(nèi)皮遷移,當(dāng)巨噬細(xì)胞缺失RhoA基因后,抑制了巨噬細(xì)胞的浸潤,減少移植血管病變和間質(zhì)纖維化[39]。在一項研究中,間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)染表達(dá)的可溶性纖連蛋白樣蛋白2 通過誘導(dǎo)M2 巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)免疫耐受,從而抑制小鼠心臟移植急性排斥反應(yīng)[40]。M2c 型巨噬細(xì)胞是以分泌IL-10和TGF-β1為特征的巨噬細(xì)胞亞群。將大鼠骨髓來源的M2c型巨噬細(xì)胞注入肝移植大鼠體內(nèi),觀察到移植物中CD8+T 淋巴細(xì)胞明顯減少,肝功能得以改善,表明巨噬細(xì)胞向M2c 表型的極化改善了大鼠肝移植模型的急性排斥反應(yīng),并可能為急性排斥反應(yīng)提供一種有效的治療方法[41]。

      促炎型巨噬細(xì)胞分泌促炎因子加重移植物的排斥反應(yīng)。載有雷帕霉素(mTORi)的高密度脂蛋白(HDL)納米顆??梢种凭奘杉?xì)胞的促炎活性,在心臟移植模型中,mTORi-HDL 減少浸潤移植物的炎性巨噬細(xì)胞數(shù)量和增加抗炎型巨噬細(xì)胞的數(shù)量,顯著延長移植物存活時間[42]。納米顆粒技術(shù)可能成為器官移植術(shù)后靶向巨噬細(xì)胞的治療方法。IL-10具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,已被證明通過抑制巨噬細(xì)胞來限制炎癥反應(yīng)。有研究利用豬腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)染人IL-10的基因,發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子明顯減少,降低人巨噬細(xì)胞對豬腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,緩解了異種移植急性免疫排斥反應(yīng),這與IL-10誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞生成有關(guān)[43]。IL-33在移植后早期限制移植物中炎性巨噬細(xì)胞,減輕慢性排斥反應(yīng)。缺少表達(dá)IL-33的心臟移植會發(fā)生慢性排斥反應(yīng),從而加速移植物的丟失[44]。

      由于調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞能夠誘導(dǎo)移植免疫耐受,其在器官移植中顯示出巨大的治療潛力。調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞可直接抑制T 淋巴細(xì)胞的增殖,還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子,間接抑制機體的免疫反應(yīng)。有研究表明體外產(chǎn)生的人調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞可作為異種細(xì)胞間免疫反應(yīng)的強效抑制劑,明顯抑制了異種混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中的CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞,而且IFN-γ能增強其抑制能力[45]。通過M-CSF途徑在體內(nèi)促進Mregs極化也為器官移植受者提供了一種新的治療方法。中性粒細(xì)胞分泌的集落刺激因子1 促進Mregs生成和增強移植物中巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能[46]。調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞抑制活化T淋巴細(xì)胞,并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的分化,有利于重建移植受者免疫耐受狀態(tài)。然而,在調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞應(yīng)用到臨床之前,還需要進一步的研究,必須解決調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞的許多問題,包括Mregs的誘導(dǎo)分化效率、功能穩(wěn)定性和體內(nèi)的可塑性等等。

      6 小結(jié)

      器官移植是挽救終末期器官功能衰竭患者生命的可靠手段。雖然實體器官移植在移植物短期存活率方面取得了較好的效果,但長期預(yù)后并沒有令人滿意的實質(zhì)性改變。目前免疫抑制方案主要針對的是適應(yīng)性免疫系統(tǒng),而不是固有免疫系統(tǒng),同時針對適應(yīng)性免疫和固有免疫系統(tǒng)的治療可能改善移植物長期存活。發(fā)生移植免疫排斥反應(yīng)的機制是多種因素造成的,越來越多的證據(jù)表明巨噬細(xì)胞是移植物發(fā)生急性、慢性排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞,其通過分泌炎癥介質(zhì)激活適應(yīng)性免疫反應(yīng),造成移植物功能減退。然而,并不是所有的巨噬細(xì)胞都能促進移植排斥反應(yīng)。不同的巨噬細(xì)胞亞群的功能不完全相同,某些巨噬細(xì)胞亞群可啟動保護機制調(diào)節(jié)移植免疫反應(yīng)。因此,調(diào)控巨噬細(xì)胞向具有免疫調(diào)節(jié)功能的表型極化可能為提高移植物長期存活率提供新的治療思路,基于巨噬細(xì)胞的靶向治療也許是一種改善移植物預(yù)后的方法。

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