姜墾 田其健 包旭宏 許宗仁

中藥注射劑（Traditional Chinese medicine injection）是我國(guó)所特有的一種新興劑型，相比于傳統(tǒng)中藥發(fā)揮藥效“慢”的特點(diǎn)，中藥注射劑藥效迅速、生物利用度高并且能使藥物發(fā)揮定位、定向的局部作用，解決了中醫(yī)臨床面臨救急“無(wú)藥可醫(yī)”的局面，彌補(bǔ)了長(zhǎng)久以來(lái)的空缺[1]?，F(xiàn)如今中藥注射劑在心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病等方面發(fā)揮重要作用，但近年來(lái)頻發(fā)的中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)道不但使中藥注射劑產(chǎn)業(yè)遭受誠(chéng)信危機(jī)而且極大阻礙了中藥注射劑發(fā)展，其研發(fā)困難重重。中藥注射劑的發(fā)展對(duì)我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)療健康方面具有重大影響，需正確認(rèn)識(shí)中藥注射劑的不良反應(yīng)，從中藥注射劑自身局限性到臨床使用安全性的問(wèn)題進(jìn)行思考與分析，促進(jìn)中藥注射劑的發(fā)展及臨床安全使用。

1 中藥注射劑的來(lái)源及發(fā)展

中藥注射劑是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥飲片為原料，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段制成供注入體內(nèi)的無(wú)菌制劑。

第一支中藥注射劑-柴胡注射液在我國(guó)歷史上具有里程碑意義。隨著新中國(guó)的成立，中藥注射劑研究熱潮興起，1970年臨床試用品種已達(dá)700 余種[2]，到20世紀(jì)70年代左右，中藥注射劑的突出療效逐漸得到越來(lái)越多的認(rèn)可。

在1963年版的《中國(guó)藥典》中，首次收錄鹽酸麻黃堿注射液、羊角拗苷注射液等，2005年生產(chǎn)120 多種中藥注射劑[3]，到2019年國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的品種有141 種。1977年版的《中國(guó)藥典》在歷屆中收錄品種最多，首次收錄中藥復(fù)方注射劑?？赡苡捎谥兴幾⑸鋭┍旧碣|(zhì)量難以控制，1990 版《中國(guó)藥典》中并未收錄中藥注射劑。到2000 版藥典中首次收錄了中藥注射劑凍干粉-雙黃連（凍干）粉劑。

20世紀(jì)90年代后國(guó)家頒布了《中藥注射劑研制指導(dǎo)原則》等一系列藥品管理辦法及措施規(guī)范中藥注射劑的使用，促進(jìn)中藥注射劑的發(fā)展。2000年指出利用中藥指紋圖譜對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制，同年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布《加強(qiáng)中藥注射劑質(zhì)量管理》文件，在質(zhì)量控制方面中藥注射劑要領(lǐng)先于其他類(lèi)中藥制劑。繼葛根素注射液不良反應(yīng)事件、魚(yú)腥草注射劑事件發(fā)生后，國(guó)家對(duì)中藥注射劑質(zhì)量安全問(wèn)題的關(guān)注達(dá)到了空前的高度，取消了具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的中藥注射劑生產(chǎn)批文。2007年12月發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，到2009年7月發(fā)布《關(guān)于做好中藥注射劑安全再評(píng)價(jià)工作的通知》，對(duì)中藥注射劑全面組織綜合性評(píng)價(jià)，保證安全有效、質(zhì)量可控，加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)力度，進(jìn)行臨床用藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有效提升了中藥注射劑使用的安全性。在2005 版、2010 版、2015 版及2020 版《中國(guó)藥典》中所收載的中藥注射劑品種變化相差不大，均收錄了止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍干）等注射劑[4，5]。除少數(shù)2000年以后研制的中藥注射劑新品種以外，大多都是臨床應(yīng)用50年以上的品種，中藥注射劑的發(fā)展也正是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)歷史發(fā)展的縮影。

2 中藥注射劑的臨床使用現(xiàn)狀

中藥注射劑應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下安全用藥，但近年來(lái)，中藥注射劑臨床使用量增長(zhǎng)迅速，很多醫(yī)生進(jìn)行的是西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)研究，對(duì)于中醫(yī)藥理論所知甚少，將中藥注射劑用于西醫(yī)診斷出的病癥，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。據(jù)報(bào)道[6]，影響中藥注射劑安全性的重要因素之一就是中藥注射劑的臨床使用。

中藥注射劑對(duì)治療一些危重患者的臨床癥狀效果明顯。在2020年爆發(fā)的新冠肺炎中，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》中對(duì)于危、重患者推薦使用喜炎平注射液、熱毒寧注射液、血必凈注射液等中藥注射劑，在改善患者呼吸困難、降低患者體內(nèi)炎癥因子方面具有明顯的效果[7]，挽救了許多危重患者的生命。

中藥注射劑已然發(fā)展成一種產(chǎn)業(yè)，據(jù)統(tǒng)計(jì)[8]，2007年銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到200 億，但在刺五加注射液、雙黃連注射液等相繼出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后，2009年及2017年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局兩次進(jìn)行中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作[9]，全面排查生產(chǎn)、質(zhì)量等各個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)用于臨床的中藥注射劑質(zhì)量都經(jīng)過(guò)嚴(yán)格把控，據(jù)2019年統(tǒng)計(jì)國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑有141 種，其中用于心血管疾病和抗病毒領(lǐng)域的中藥注射劑較多，治療心血管疾病40種；清熱解毒28 種；腫瘤、風(fēng)濕各14 種；肝病12 種；疼痛7 種；呼吸系統(tǒng)-止咳化痰5 種；退熱、皮膚病各4 種；痔瘡3 種；婦科2 種；而糖尿病、休克、各種瘀血證、外科手術(shù)、結(jié)核病、腎病、前列腺疾病、虛癥各1 種。

3 中藥注射劑的不良反應(yīng)分析

對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)應(yīng)該理性看待，相比于其他的中藥劑型，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但在所有藥物的不良反應(yīng)中，化學(xué)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率最高。王丹等[10]整理2009年至2018年十年中監(jiān)測(cè)到的藥物不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥物不良反應(yīng)占80%～90%，而中成藥只占10%～20%。

3.1 中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)

3.1.1 不良反應(yīng)的普遍性 近年來(lái)基本上每個(gè)中藥注射劑都有過(guò)或重或輕的不良反應(yīng)。在中成藥不良反應(yīng)中，中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的情況最多。據(jù)報(bào)道，揚(yáng)州市2015～2018年共收到1 356 例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告[11]，其中涉及到40 個(gè)品種，排名前三位的分別是熱毒寧注射液277 例、參麥注射液214 例和生脈注射液105 例。而其他品種如茵梔黃注射液、雙黃連注射液和清開(kāi)靈注射液等也相繼報(bào)道出不良反應(yīng)[12]。目前有些地區(qū)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)并不完善，統(tǒng)計(jì)報(bào)告的結(jié)果和實(shí)際情況有所出入。

3.1.2 不良反應(yīng)的不可預(yù)知性 中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，一味中藥含有多種成分。2019年國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的141 種中藥注射劑中有44.7%的注射劑是由2 種及以上藥材組成，所含成分復(fù)雜?；颊甙l(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，很難查出導(dǎo)致不良反應(yīng)的成分。

3.1.3 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及種類(lèi)多樣性 如今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尚不能完全說(shuō)明哪些患者使用中藥注射劑后會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，也不確定出現(xiàn)何種或幾種不良反應(yīng)。中藥注射劑在臨床上涉及的不良反應(yīng)主要有皮膚過(guò)敏反應(yīng)、呼吸、消化、心血管、神經(jīng)、泌尿、血液及運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng)的損害和用藥局部反應(yīng)等，具體為皮膚干裂、皮疹、面色潮紅、風(fēng)團(tuán)或皮膚紅腫等[13]；循環(huán)系統(tǒng)（高血壓、呼吸急促、靜脈炎、心悸等）[14]；神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、焦慮、頭暈、失眠煩躁等）；呼吸系統(tǒng)（呼吸困難、胸痛、憋悶、聲音嘶啞等）[15]；消化系統(tǒng)（胃腸不適、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、食欲不佳等）；其他不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為高熱、冷汗、寒戰(zhàn)、乏力、全身酸脹等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、休克甚至死亡。

3.2 引起中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因中藥注射劑引發(fā)安全性的根本原因是生物屏障的突破。中藥注射劑突破了傳統(tǒng)劑型（外用或口服）的給藥方式，藥物通過(guò)口服或外敷后有效成分通過(guò)胃腸壁、血管壁或淋巴管壁的生物膜選擇性地進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而結(jié)合靶點(diǎn)發(fā)揮作用。對(duì)于注射劑（主要是靜脈注射），沒(méi)有吸收，也不存在肝臟首過(guò)效應(yīng)，藥物直接進(jìn)入人體組織、血漿中，提高了生物利用度，但是其中一些“雜質(zhì)”也隨著進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。

3.2.1 遴選藥品不適宜 中藥注射劑是基于中醫(yī)藥理論研發(fā)的，它的使用需要中醫(yī)辨證理論指導(dǎo)，如具有活血化瘀作用的中藥注射劑用法也不完全相同，需要辨證施治。復(fù)方丹參注射液藥性偏涼，舒血寧注射液藥性偏溫，而復(fù)方丹參注射液除可活血化瘀外，還有行氣走串的功效，故如果辨證時(shí)出現(xiàn)差錯(cuò)，違背“寒者熱之，熱者寒之”的中醫(yī)辨證原則，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生不良反應(yīng)[17]。

3.2.2 聯(lián)合用藥不當(dāng) 聯(lián)合用藥會(huì)增加中藥注射劑的使用風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合用藥品種數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率呈正相關(guān)[18]。如川芎嗪注射液與頭孢曲松鈉等堿性類(lèi)藥物配伍后出現(xiàn)白色渾濁現(xiàn)象和絮狀物，復(fù)方丹參注射液靜脈滴注后再使用川芎嗪注射液會(huì)出現(xiàn)乳棕色渾濁物，易發(fā)生不良反應(yīng)，增加臨床使用風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此，聯(lián)合用藥必須謹(jǐn)慎，用藥時(shí)一定注意其時(shí)間間隔及相互作用，不得混合配伍。

3.2.3 滴速過(guò)快及超劑量使用 在使用中藥的劑量可以不用太精確的陳舊觀念中，很少有人注意中藥注射劑滴速的快慢及用藥劑量，易導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)。如痰熱清注射液說(shuō)明書(shū)中規(guī)定滴速要保持在每分鐘60 滴內(nèi)，不能過(guò)快。據(jù)調(diào)查[20]，在166 例使用血塞通靜脈滴注者中有129 例是超規(guī)定的200～400mg 劑量使用。

3.2.4 溶媒不當(dāng) 中藥注射劑使用溶媒后易導(dǎo)致大分子物質(zhì)殘留，從而增加臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。如丹參注射液、參麥注射液pH 為4.0～6.5，配伍氯化鈉后容易出現(xiàn)鹽析現(xiàn)象并導(dǎo)致大量不溶性的微粒生成，影響用藥效果及安全性。程正平等[21]發(fā)現(xiàn)不溶性微?？梢疬h(yuǎn)端動(dòng)脈閉塞，部分小微粒被巨噬細(xì)胞吞噬、聚集，形成肉芽腫，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓及呼吸衰竭。因此，必須嚴(yán)格根據(jù)說(shuō)明書(shū)選擇適宜的溶媒。3.2.5 中藥材質(zhì)量良莠不齊、飲片炮制不當(dāng)及所含成分復(fù)雜多樣 受藥材種植地域、采收時(shí)間、氣候條件、炮制加工方法不統(tǒng)一等諸多因素的影響，原料中藥材質(zhì)量參差不齊，致使有效成分含量以及毒性也產(chǎn)生較大差異。此外，大多數(shù)中藥注射劑都是復(fù)方構(gòu)成的，舒血寧注射液含1 600 余種成分[22]，銀杏葉注射液含有160 多種成分[23]，多成分存在而且在質(zhì)量控制時(shí)不能全部控制，僅對(duì)部分已掌握生物活性的成分進(jìn)行質(zhì)量控制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

3.2.6 藥品包裝材料的影響 藥品包裝材料伴隨著注射劑從生產(chǎn)到使用的全過(guò)程，與注射液“密切接觸”，不適宜的包裝材料可能會(huì)將藥物有效成分吸收，降低療效；也可能包裝材料中有毒物質(zhì)遷移到藥物中，產(chǎn)生不良反應(yīng)，如塑料包裝中常用的抗氧劑Irganox 1010、Irganox 168 等在滅菌儲(chǔ)藏過(guò)程中易降解[24]，降解產(chǎn)物有可能遷移至藥液中；殷果等[25]、朱廷麗等[26]對(duì)藥用丁基膠塞與藥物的相容性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，橡膠塞可能會(huì)吸附注射劑中的有效成分，其他玻璃、塑料等包裝材料或容器與內(nèi)在藥物相容性研究也有類(lèi)似報(bào)道。

3.2.7 患者個(gè)體差異 患者的個(gè)體差異會(huì)影響藥物的吸收、代謝、排泄過(guò)程以及藥物效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[14]，青少年、女性及老年患者使用中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生率更高?？赡苁且?yàn)榍嗌倌晟眢w發(fā)育尚未完全，較成年人更易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；而女性抵抗力、體能相對(duì)于同齡男性較弱；老年人常患有多種基礎(chǔ)疾病，用藥種類(lèi)較多，更易發(fā)生不良反應(yīng)。

3.2.8 說(shuō)明書(shū)信息尚不全面 2006～2020年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的中藥注射劑說(shuō)明書(shū)修訂公告中29 個(gè)品種的不良反應(yīng)、禁忌及注意事項(xiàng)被修訂。宋亞玲等[27]統(tǒng)計(jì)33.33%的用藥風(fēng)險(xiǎn)未在不良反應(yīng)中收錄，82.76%未提示中藥相互作用，17.24%未標(biāo)注特殊用藥人群，48.28%未注明中醫(yī)證型所對(duì)應(yīng)的西醫(yī)癥狀，86.21%未注明使用療程。目前中藥注射劑說(shuō)明書(shū)存在用藥風(fēng)險(xiǎn)歸納不完全、不良反應(yīng)收錄不全面、缺乏特殊人群用藥的注意事項(xiàng)等問(wèn)題。

3.3 中藥注射劑的主要臨床不良反應(yīng)

3.3.1 熱原反應(yīng) 熱原是存在于中藥注射劑中的一種大分子物質(zhì)，能夠使人體體溫異常升高，含有熱原的注射劑注入體內(nèi)后，通常有30～90min 的潛伏期，然后出現(xiàn)寒顫、體溫升高、惡心等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)休克甚至危及生命。熱原包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性熱原、化學(xué)熱原等，細(xì)菌、霉菌等都能產(chǎn)生熱原，植物藥富含糖類(lèi)，容易滋生霉菌，但關(guān)于此類(lèi)研究不夠深入，經(jīng)過(guò)生產(chǎn)企業(yè)長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)的累積發(fā)現(xiàn)，從原料藥材的收購(gòu)就應(yīng)嚴(yán)格控制，將藥材統(tǒng)一規(guī)范加工、儲(chǔ)藏，可使藥材變質(zhì)、霉變的可能性大大降低，通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制來(lái)降低不良反應(yīng)[28]。

3.3.2 過(guò)敏反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)發(fā)病時(shí)常伴有惡心、胸悶、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生休克，按照Gell 與Coombs 分類(lèi)法將其分為4 型[29]，中藥注射劑引起的過(guò)敏反應(yīng)主要為Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)（速發(fā)型），是由IgE介導(dǎo)的異常疾病狀態(tài)，過(guò)敏反應(yīng)經(jīng)歷致敏和攻擊兩個(gè)階段，首次使用免疫機(jī)體，再次接觸受到攻擊，激發(fā)過(guò)敏狀態(tài)。所以臨床通常不是首次給藥發(fā)生此類(lèi)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，也與劑量無(wú)關(guān)。

過(guò)敏反應(yīng)主要是致敏物質(zhì)、不溶性微粒等過(guò)敏原引起的反應(yīng)，同種藥物、相同劑量對(duì)不同人使用時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的程度各不相同，過(guò)敏性體質(zhì)的人群發(fā)生率更高，且癥狀更嚴(yán)重，所以在注射劑用藥時(shí)需格外謹(jǐn)慎，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。目前關(guān)于過(guò)敏原研究頗多，但能明確因素的結(jié)果很少[5]。注射劑過(guò)敏反應(yīng)檢測(cè)大多采用體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察動(dòng)物的過(guò)敏性表現(xiàn)。如主動(dòng)全身過(guò)敏反應(yīng)檢查法、被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)檢查法、血清特異性IgE 抗體及炎癥因子檢測(cè)、腘窩淋巴結(jié)試驗(yàn)、致敏RBL-2H3 細(xì)胞模型等方法，目前較為成熟且常用的方法為酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)，但此方法需要提前制備特異性抗原，具有較大的局限性[30]。因此，探索引起過(guò)敏的物質(zhì)或?qū)ふ液线m的高靈敏檢測(cè)方法，有助于預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，也能從容應(yīng)對(duì)過(guò)敏反應(yīng)。

3.3.3 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng) 臨床上77%的過(guò)敏樣癥狀均由類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)造成，它的癥狀與Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)癥狀相似，通常發(fā)生在給藥后30min 內(nèi)[31],但其與Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)有著本質(zhì)的區(qū)別。類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)是指注射劑首次進(jìn)入體內(nèi)后便產(chǎn)生過(guò)敏樣癥狀，不需要提前接觸抗原，沒(méi)有潛伏期也沒(méi)有致敏階段，過(guò)敏反應(yīng)程度與個(gè)體劑量、給藥速度等密切相關(guān)。目前臨床上使用的皮試方法無(wú)法有效預(yù)防中藥注射劑的過(guò)敏樣反應(yīng)。

類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制比較復(fù)雜，一般認(rèn)為非免疫機(jī)制（中藥注射劑藥物成分）刺激肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞引起活性介質(zhì)的釋放，或通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)激活經(jīng)典途徑或旁路途徑誘導(dǎo)炎癥因子、組胺等過(guò)敏性介質(zhì)的釋放，從而引起類(lèi)似過(guò)敏的一系列癥狀[32]。引起類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì)是多方面的，一般是小分子雜質(zhì)，也有注射劑的輔料，如吐溫-80 是引發(fā)魚(yú)腥草注射液不良反應(yīng)的原因；還有中藥注射劑中的有效成分，如SHLI 中的綠原酸、人參皂苷Rd 和人參皂苷20（S）-Rg3 等都有報(bào)道發(fā)生類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)[1]。

對(duì)于中藥注射劑引起的類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，檢測(cè)手段主要有體外肥大細(xì)胞脫顆粒檢測(cè)、體外補(bǔ)體激活實(shí)驗(yàn)，但均為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)且具有一定的局限性[33]。目前類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)有檢測(cè)手段對(duì)預(yù)測(cè)藥物類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)存在一定的局限性，如細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與臨床不良反應(yīng)“脫節(jié)”、易產(chǎn)生假性結(jié)果等，因此尋找能廣泛用于類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图霸u(píng)價(jià)指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥注射劑質(zhì)量的控制是目前亟需解決的問(wèn)題。

4 中藥注射劑質(zhì)量及安全性提升的措施

國(guó)家支持中醫(yī)藥事業(yè)的傳承、創(chuàng)新與發(fā)展，通過(guò)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作完善基礎(chǔ)研究，提升中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，排除生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)引起的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，淘汰不能保證安全用藥的品種，建立穩(wěn)定的藥材基地，探索更有效的中藥注射劑評(píng)價(jià)方法和管理辦法。

4.1 臨床使用規(guī)范統(tǒng)一中藥注射劑脫離不了中藥的使用范疇，必須在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用。臨床使用前，醫(yī)護(hù)人員要對(duì)患者辨證施治，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)藥物、食物過(guò)敏史和家族過(guò)敏史，按規(guī)定配置皮試液，嚴(yán)格掌握皮試液劑量，把握注射原則，依據(jù)患者的病名、病癥，嚴(yán)格把控給藥劑量和治療療程。對(duì)靜脈滴注或注射的藥品進(jìn)行管控，尤其是在合并用藥時(shí)需謹(jǐn)慎，鼓勵(lì)制藥公司與醫(yī)院合作，倡導(dǎo)制藥公司對(duì)藥物配伍的臨床安全性進(jìn)行研究，以減少臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床上，對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行中醫(yī)藥知識(shí)培訓(xùn)，每周對(duì)臨床中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，并向該注射劑制藥公司反饋，雙向調(diào)整，確保降低不良反應(yīng)發(fā)生率。加強(qiáng)臨床藥師的職業(yè)話語(yǔ)權(quán)，有研究表明[34]，臨床藥師的干預(yù)使中藥注射劑的合理使用率從42.37%增長(zhǎng)至59.92%。對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行規(guī)范化護(hù)理培訓(xùn)方案后，鄧艷等[35]發(fā)現(xiàn)中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，從實(shí)施前的9.13%降至2.74%（P＜0.05）。

4.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控目前一些中藥注射劑實(shí)施的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)受制定時(shí)水平的限制，技術(shù)要求較低，安全性檢查項(xiàng)較少，無(wú)法有效評(píng)價(jià)品種的安全性。中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的安全性檢查有異常毒性檢查、熱原檢查、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)檢查。樊華等[36]通過(guò)2010 版《中國(guó)藥典》及其他國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收集到117 種常用中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中39 個(gè)品種甚至沒(méi)有安全性檢查項(xiàng)目，在已建立的安全性檢查中熱原檢查和異常毒性檢查較為常見(jiàn)，且評(píng)判方法基本一致，而其他方法均有所差別。建議統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)及判別標(biāo)準(zhǔn)，取代專(zhuān)屬性不強(qiáng)的舊方法，如燈盞花素葡萄糖注射液中熱原檢查方法應(yīng)由細(xì)菌內(nèi)毒素法取代家兔法，驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊注射液中無(wú)菌檢查方法應(yīng)采用薄膜過(guò)濾法，另外有同種注射劑不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象，如鴉膽子油現(xiàn)有兩種檢查方法。中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀決定其提高的必然性，中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的高度決定以后中藥注射劑的應(yīng)用廣度，呼吁有關(guān)部門(mén)加快中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)工作，制定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)中藥注射劑研制工作的標(biāo)準(zhǔn)性、科學(xué)性和統(tǒng)一性。

4.3 保證產(chǎn)品質(zhì)量均一各個(gè)產(chǎn)地所產(chǎn)的中藥材質(zhì)量不同，制藥公司購(gòu)買(mǎi)的中藥材并非來(lái)源于同一藥材基地，導(dǎo)致各廠家的產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。提高中藥注射劑質(zhì)量，將注射劑原料從藥材育苗、產(chǎn)地加工開(kāi)始納入中藥材質(zhì)量監(jiān)控體系，保證原料藥材未發(fā)生蟲(chóng)蛀、霉變、泛油等變質(zhì)現(xiàn)象，從源頭保證產(chǎn)品安全，降低不同批次之間的質(zhì)量差異。加快制定中藥材炮制、輔料管理等工作，建立系統(tǒng)完善的中藥炮制管理體系，保證中藥注射劑原材料的質(zhì)量均一性，不僅要檢測(cè)中藥有效成分，還要對(duì)有害物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。在生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)藥材的提取、濃縮等工藝參數(shù)應(yīng)精確制定。

4.4 建立有效的有害物質(zhì)檢測(cè)手段中藥注射劑的安全性主要取決于所含的“雜質(zhì)”，中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量提升的關(guān)鍵是有目的的去除其中有害物質(zhì)，檢測(cè)有害物質(zhì)是控制中藥注射劑安全性的有效手段之一。習(xí)斌斌等[37]通過(guò)HPLC-ELSD 法測(cè)定注射用益氣復(fù)脈（凍干）中鈉離子含量，通過(guò)批次間鈉離子含量的差異來(lái)衡量制劑過(guò)程中的工藝穩(wěn)定性。含糖類(lèi)物質(zhì)的中藥材中廣泛存在5-羥甲基糠醛，其存在于中藥注射劑中會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，目前藥典中對(duì)其檢測(cè)的方法為UV 法，但其選擇性較差、靈敏度低。臧清策等[38]利用LC-MS/MS 分析方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)23 種常見(jiàn)市售中藥注射液質(zhì)量良莠不齊，且目前缺乏統(tǒng)一的限量標(biāo)準(zhǔn)。因此建立有效的有害物質(zhì)檢測(cè)手段迫在眉睫，需建立中藥注射劑安全可靠、簡(jiǎn)單快速的檢測(cè)方法。

4.5 說(shuō)明書(shū)的規(guī)范性由于目前說(shuō)明書(shū)仍存在有效信息不全、缺乏特殊人群用藥禁忌等問(wèn)題，為保證安全用藥，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)中藥注射劑說(shuō)明書(shū)的修訂工作。臨床常以“十八反、十九畏”角度進(jìn)行探討配伍禁忌，此方法涵蓋中醫(yī)藥理論知識(shí)不全，應(yīng)從藥性理論寒熱溫涼、升降沉浮等角度研究中藥注射劑的配伍情況。此外，及時(shí)挖掘文獻(xiàn)信息、檢索國(guó)內(nèi)外監(jiān)測(cè)報(bào)告，對(duì)中藥注射劑進(jìn)行實(shí)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，開(kāi)展藥品上市后研究，提高中藥注射劑說(shuō)明書(shū)修訂水平。

4.6 管理體系中藥注射劑的質(zhì)量主要取決于生產(chǎn)過(guò)程的控制，因此在生產(chǎn)過(guò)程中要把控藥材種植、炮制加工、儲(chǔ)存、配液、罐裝、滅菌等一系列過(guò)程。陳芳等[39]將HACCP 認(rèn)證體系應(yīng)用于制藥企業(yè)，通過(guò)對(duì)制藥過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的控制，提升中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量。蘇小琴等[40]以控制中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）為理念，提出中藥注射劑質(zhì)量控制的方法思路，制藥企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身，綜合選取一種適宜生產(chǎn)的控制體系。臨床安全性集中監(jiān)測(cè)（CSCM）是近年來(lái)應(yīng)用廣泛的一種中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)的研究方法，能最真實(shí)地反映臨床用藥情況。常曉紅[41]將六西格瑪管理法應(yīng)用于臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)并經(jīng)實(shí)踐證實(shí)其可用性。應(yīng)將能追溯質(zhì)量的控制體系與臨床安全用藥監(jiān)測(cè)信息進(jìn)行對(duì)接，從中藥注射劑原料到臨床進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控，減少藥害事件的發(fā)生，推動(dòng)企業(yè)中藥注射劑質(zhì)量提升。

5 小結(jié)

中藥注射劑有作用快、能局部給藥、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，尤其在治療心腦血管疾病、抗感染方面有著重要的作用，臨床醫(yī)師、藥師給予了較高的評(píng)價(jià)。但其不良反應(yīng)是亟待解決的問(wèn)題，中藥注射劑的安全性及臨床使用規(guī)范問(wèn)題需深入思考與分析。中藥原料及其他中藥輔料的來(lái)源和用量、生產(chǎn)、檢查驗(yàn)收等各個(gè)方面應(yīng)嚴(yán)格管理；制藥企業(yè)應(yīng)建立完善的質(zhì)量控制體系，與具有不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的醫(yī)院對(duì)接，減少不良反應(yīng)的發(fā)生；醫(yī)院藥劑科應(yīng)對(duì)中藥注射劑進(jìn)行質(zhì)量檢查和跟蹤，規(guī)范進(jìn)藥渠道。嚴(yán)格把關(guān)每一環(huán)節(jié)，不斷提高中藥注射劑研發(fā)水平，保證中藥注射劑安全有效，更好地保障患者的用藥安全，使其產(chǎn)業(yè)化水平得到長(zhǎng)遠(yuǎn)提升與發(fā)展。