陳凱霞 趙廣玉 印登陽 陳宏俊 黃繼勛

藥物性肝損傷(drug induced liver injury,DILI)是指由正常用法用量下的各類藥物本身及其代謝產(chǎn)物所引起的人體肝損傷［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),DILI 已經(jīng)位列全球肝病死亡原因的第5 位［2,3］。隨著全球腫瘤發(fā)病率的逐漸上升,化療在腫瘤多學(xué)科綜合治療中的地位也日趨重要。Petronijevic 等［4］回顧分析了38 個(gè)國家6370 例肝功能衰竭患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)各類DILI 中,化療藥物引起的肝損傷例數(shù)位居第2 位,占總數(shù)的11.9%。在化療的過程中,DILI 不但會(huì)影響腫瘤患者的治療效果,還會(huì)加重患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3,5］。因此,對(duì)化療藥物引起的DILI 的防治至關(guān)重要。異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽是臨床上常使用的防治化療引起的DILI 的保肝藥。本研究篩選了81 例因化療引起DILI 患者的臨床資料并進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析,以期對(duì)臨床上防治化療引起的DILI 提供有利參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2017 年1 月1 日～2019 年4 月30 日在本院住院的化療引起的DILI 患者81 例。將患者隨機(jī)分為A 組、B 組、C 組,每組27 例。A 組患者中,男13 例,女14 例；年齡36～74 歲,平均年齡(59.63±9.85)歲；B 組患者中,男16 例,女11 例；年齡42～83 歲,平均年齡(63.48±10.17)歲；C 組患者中,男18 例,女9 例；年齡47～78 歲,平均年齡(63.15±9.29)歲。三組患者年齡、性別等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 三組患者的一般資料比較(,n)

表1 三組患者的一般資料比較(,n)

注：三組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)同時(shí)升高,且其中1 項(xiàng)升高至正常上限值2 倍以上為肝損傷,上述指標(biāo)增高在正常值2 倍以內(nèi)為肝功能異常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性肝衰竭者；病毒性肝炎；酒精性肝病及自身免疫性肝病者。

1.3 方法

1.3.1 A 組 患者在化療期內(nèi)單一給予保肝藥異甘草酸鎂注射液(商品名：天晴甘美,正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20051942,規(guī)格：50 mg∶10 ml/支)100 mg(單價(jià)：30.56 元)+5%葡萄糖注射液250 ml(單價(jià)4.00 元),靜脈滴注,1 次/d。

1.3.2 B 組 患者在化療期內(nèi)單一給予保肝藥多烯磷脂酰膽堿注射液［商品名：易善復(fù),賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20100167,規(guī)格：5 ml∶232.5 mg/支］10 ml(單價(jià)：26.70 元)+5%葡萄糖溶液250 ml(單價(jià)4.00 元),靜脈滴注,1 次/d。

1.3.3 C 組 患者在化療期內(nèi)單一給予保肝藥還原型谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20060450,規(guī)格：0.9 g/支)1.8 g(單價(jià)：20.68 元)+5%葡萄糖注射液500 ml(4.59 元),靜脈滴注,1 次/d。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 比較三組患者的臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療前異常的肝功能指標(biāo)(TBIL、ALT、AST、GGT)均恢復(fù)正常；有效：治療前異常的肝功能指標(biāo)雖未完全恢復(fù)正常,但至少有2 個(gè)指標(biāo)與正常值的差值下降≥50%,或治療前只有1 個(gè)肝功能指標(biāo)異常的患者,治療后該指標(biāo)與正常值的差值下降≥50%；無效：治療前異常的肝功能指標(biāo)無明顯變化或未恢復(fù)到顯效和有效的程度?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法 本研究以成本-效果分析方法進(jìn)行藥物學(xué)經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià),以△C/△E 表示經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo),并對(duì)研究中的不確定參數(shù)進(jìn)行敏感性分析,以考察分析結(jié)果的穩(wěn)定性。成本的確定：成本主要包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本等。直接醫(yī)療成本主要包括藥品費(fèi)、檢查費(fèi)、床位費(fèi)等。因1 個(gè)化療周期內(nèi)的檢查費(fèi)、床位費(fèi)、非醫(yī)療成本和間接成本等基本相同,本研究只統(tǒng)計(jì)藥品直接成本［藥品費(fèi)用=藥品單價(jià)(元)×治療療程用藥總數(shù)量］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的臨床療效比較 治療后,A 組患者的總有效率為74.1%,B 組患者的總有效率為62.9%,C 組患者的總有效率為66.77%。三組患者的總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組患者的臨床療效比較［n(%),%］

2.2 三種治療方案的成本-效果分析 成本-效果分析顯示,三組的C/E 分別為9.08、12.61、9.65,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E 分別為3.94、-39.28。見表3。

2.3 三種治療方案的敏感性分析 隨著醫(yī)療改革的深入,我國的藥品費(fèi)用呈下降趨勢(shì)。因此,本研究的敏感性分析通過降低藥品費(fèi)用來進(jìn)行。三種治療方案的敏感性分析顯示,將藥品價(jià)格下調(diào)10%時(shí),三組的C/E分別為8.17、11.35、8.69,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E 分別為3.54、-35.36。分析結(jié)果與表3 一致。因此,本研究的成本-效果分析結(jié)果可信。見表4。

表3 三種治療方案的成本-效果分析

表4 三種治療方案的敏感性分析

3 討論

患者在抗腫瘤治療過程中,自身機(jī)體耐受力較差,而化療藥物引起的DILI 的發(fā)生率較高且對(duì)患者的身體傷害大,易影響化療進(jìn)程,從而導(dǎo)致患者病情加重［6］。據(jù)報(bào)道,化療藥物誘導(dǎo)的DILI 占全部DILI 的20%～25%,已成為DILI 的第2 大病因,大大的限制了化療藥物的臨床療效［7-9］。

異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽是臨床上常用的保肝藥。異甘草酸鎂是新一代的甘草酸制劑和肝細(xì)胞保護(hù)藥,能抑制鈣離子內(nèi)流,調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的興奮性［10,11］。多烯磷脂酰膽堿能與肝細(xì)胞及細(xì)胞器合成生物膜的一部分,從而修復(fù)被破壞的肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),促進(jìn)恢復(fù)受損肝功能及酶活力［12］。還原型谷胱甘肽可清除化療藥物形成的氧自由基,或與化療藥物及其代謝產(chǎn)物結(jié)合形成低毒性產(chǎn)物,保護(hù)或恢復(fù)肝細(xì)胞功能［13］。

目前,大多數(shù)研究者建議從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對(duì)藥物的療效、安全性和費(fèi)用進(jìn)行綜合分析,從而得出最佳治療方案。張澤偉等［14］比較了異甘草酸鎂及還原型谷胱甘肽作為起始藥物治療抗腫瘤藥物相關(guān)性急性肝損傷的成本-效果,結(jié)果表明異甘草酸鎂作為起始藥物治療腫瘤藥物相關(guān)性急性肝損傷具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。閆瀟琦等［15］對(duì)聯(lián)苯雙酯滴丸、還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿治療化療藥物肝損傷進(jìn)行成本-效果分析,結(jié)果顯示聯(lián)苯雙酯滴丸治療化療藥物性肝損傷療效更佳且更具經(jīng)濟(jì)性。本研究對(duì)異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽單一治療化療引起的進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析,結(jié)果顯示,患者在化療引起DILI 后,單一使用這三種保肝藥后,A 組患者的總有效率為74.1%,B 組患者的總有效率為62.9%,C 組患者的總有效率為66.77%。三組患者的總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看,成本-效果分析顯示,三組的C/E 分別為9.08、12.61、9.65,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E 分別為3.94、-39.28。三種治療方案的敏感性分析顯示,將藥品價(jià)格下調(diào)10%時(shí),三組的C/E 分別為8.17、11.35、8.69,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E分別為3.54、-35.36。分析結(jié)果與表3 一致。因此,本研究的成本-效果分析結(jié)果可信。增量成本-效果比表示的是每增加1 個(gè)療效單位所需增加的成本,一般以最低成本組作為參照。本研究即以成本最低的C 組為參考,A 組的△C/△E 數(shù)值較小,B 組△C/△E 數(shù)值為負(fù)值,說明A 組增加療效所需的成本不高,而B 組增加成本療效反而會(huì)降低,隨后的敏感性分析也得到同樣的研究結(jié)果。由此可見,A 組方案最具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述,單一使用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽治療化療引起的DILI 時(shí),可選用異甘草酸鎂作為最佳治療方案。