張?jiān)?朱晏 劉治愷 謝玥 王新穎

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510515）；2南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科（廣州510282）

幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）已成為威脅人類(lèi)消化道健康的重要危險(xiǎn)因素之一。據(jù)估計(jì)，世界上超過(guò)50%的人口感染了Hp。2017年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（American College of Gastroenterology，ACG）發(fā)布的《ACG 臨床指南：幽門(mén)螺桿菌感染的治療》［1］及2017年Hp Masstricht?5 共識(shí)［2］推薦耐藥地區(qū)使用傳統(tǒng)鉍劑四聯(lián)持續(xù)14 d 的療法作為一線(xiàn)治療方案?！?020年韓國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染治療的循證指南》則支持標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，即標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素14 d 為一線(xiàn)治療方案［3］。然而，由于克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐藥的Hp 感染病例增加，一些指南建議的一線(xiàn)治療方案可能不再有效［4］，中國(guó)的耐藥菌株感染者根除率也僅為20% ～ 40%［5］。2015年日本研發(fā)的新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（potassium?competitive acid blockers，P?CABs）——伏諾拉生的出現(xiàn)為Hp 的治療提供了新的選擇。已有研究顯示，伏諾拉生具有強(qiáng)大而持久的抑酸作用，與PPI 相比能提高Hp 的根除率，因此，伏諾拉生作為PPI 的替代療法已經(jīng)逐漸受到重視。2016年發(fā)布的《日本Hp 感染管理指南：2016年修訂版》將伏諾拉生所屬的P?CAB 類(lèi)藥物列入其中，提出使用持續(xù)7 d 的PPI 或P?CABs 聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑三聯(lián)療法作為Hp 根除的治療方案（推薦等級(jí)：A）［6］。伏諾拉生已于2019年在我國(guó)批準(zhǔn)上市并用于治療反流性食管炎，但由于其上市較晚，我國(guó)的《第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》仍推薦PPI+鉍劑+2種抗菌藥物的四聯(lián)方案作為主要經(jīng)驗(yàn)性治療的根除方案，尚未提及包含伏諾拉生的根除方案［5］。

1 伏諾拉生作用機(jī)制

伏諾拉生具有獨(dú)特的抑酸機(jī)制。作為一種可逆性的H+/K+?ATP 酶抑制劑，它可以選擇性積聚在胃壁細(xì)胞的泌酸小室中［7］，在質(zhì)子化后可與該酶形成非共價(jià)鍵，使胃酸分泌的關(guān)鍵酶失活，達(dá)到良好的抑酸作用［8］。同時(shí)，伏諾拉生化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且pKa 較高，因而可以穩(wěn)定存在于酸性環(huán)境中，藥物活性不受酸分泌狀態(tài)的影響，服藥時(shí)間也不依賴(lài)進(jìn)餐時(shí)間。再者，伏諾拉生還具有起效更快，抑酸時(shí)間更長(zhǎng)的特點(diǎn)。有研究［9］發(fā)現(xiàn)了伏諾拉生從H+/K+?ATP 酶中緩慢解離和持久抑制可能的原因：它可以結(jié)合在H+/K+?ATP 酶的TM4、TM5 和TM6 表面之間的管腔前庭中，而TM1 和TM2 之間的環(huán)路中的asp137 和asn138 阻礙了藥物向管腔出口的移動(dòng)，對(duì)伏諾拉生磺?；倪\(yùn)動(dòng)構(gòu)成了靜電屏障。

與PPI 相比，伏諾拉生具有更長(zhǎng)的血漿半衰期，平均消除半衰期為≤9 h。研究［10］表明，一次給藥20 mg 能在4 h 內(nèi)將胃pH 值提高至7。另外，PPI 的代謝與細(xì)胞色素P450 CYP2C19 有關(guān)，而伏諾拉生主要由CYP3A4/5 代謝［8］，即伏諾拉生的抑酸作用較少受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響。因此，雖然伏諾拉生本身不具有抗Hp 的作用，但由于它對(duì)胃酸的抑制可以破壞Hp 適宜生存的酸性環(huán)境，故而與抗生素聯(lián)合使用，可以有效地根除胃內(nèi)Hp［11］。

綜上所述，伏諾拉生具有在酸性環(huán)境中穩(wěn)定、無(wú)需酸活化、起效快、抑酸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、抑酸作用個(gè)體差異較小等優(yōu)勢(shì)，提示伏諾拉生是Hp 根除方案中PPI 的有力替代品，它為治療Hp 感染帶來(lái)了新的希望。

2 伏諾拉生不同療法的Hp 根除率

目前含伏諾拉生的根除Hp 三聯(lián)方案主要包括：伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素作為一線(xiàn)治療方案；伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及甲硝唑作為二線(xiàn)治療方案；伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及西他沙星作為三線(xiàn)治療方案。而在臨床應(yīng)用中，四聯(lián)方案通常是增加鉍劑的使用，二聯(lián)方案則是伏諾拉生與阿莫西林的聯(lián)合應(yīng)用。

2.1 含伏諾拉生的一線(xiàn)治療方案SHICHIJO等［12］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，基于伏諾拉生的三聯(lián)療法對(duì)Hp的根除率（87.2%）顯著高于常規(guī)的PPI 三聯(lián)療法的根除率（72.4%），對(duì)于Hp 感染治療有著更強(qiáng)的療效（P＜0.01），KAJIHARA 等［13］開(kāi)展的回顧性研究同樣報(bào)道了上述結(jié)論。盡管也有報(bào)道稱(chēng)伏諾拉生與PPI 在治療Hp 的一線(xiàn)療法中的臨床療效沒(méi)有顯著差異［14］，但對(duì)于Hp 根除率而言，目前大部分的研究還是支持含伏諾拉生的方案明顯優(yōu)于含PPI的方案的結(jié)論，肯定了伏諾拉生用于根除Hp 治療推廣應(yīng)用的價(jià)值［13，15-19］，見(jiàn)表1。

表1 VPZ 與PPI 一線(xiàn)治療方案對(duì)于Hp 根除率的比較Tab.1 Comparison of HP eradication rate between VPZ and PPI first?line treatment

另外，F(xiàn)URUTA 等［20］回顧性研究對(duì)比了伏諾拉生（20 mg，2 次/d）聯(lián)合阿莫西林（500 mg，3 次/d）二聯(lián)療法以及伏諾拉生（20 mg，2 次/d）、阿莫西林（750 mg，2 次/d）聯(lián)合克拉霉素（200 mg，2 次/d）的三聯(lián)療法對(duì)Hp 的根除率。結(jié)果顯示，二聯(lián)療法患者根除率為92.9%，三聯(lián)療法為91.9%，這表明基于伏諾拉生的二聯(lián)治療也是根除Hp 的可行方案且加用克拉霉素的三聯(lián)療法并不能進(jìn)一步提高對(duì)Hp 的根除率。而SUZUKI 等［21］的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，采用伏諾拉生（20 mg，2 次/d）聯(lián)合阿莫西林（750 mg，2 次/d）的二聯(lián)療法的Hp 根除率也明顯高于伏諾拉生三聯(lián)一線(xiàn)療法。由此推斷，伏諾拉生二聯(lián)療法也是一種潛在的可提倡的新型一線(xiàn)治療方案。

2.2 伏諾拉生的二線(xiàn)、三線(xiàn)及其他治療方案SUE 等［16］的研究比較了伏諾拉生和PPI 的二線(xiàn)治療方案，根除率分別為80.5%和81.5%，提示兩組根除率沒(méi)有顯著差異。其他關(guān)于伏諾拉生二線(xiàn)治療方案優(yōu)勢(shì)的研究也得到了相似的結(jié)論。

在一項(xiàng)隨機(jī)病例對(duì)照試驗(yàn)中，Hp 感染的患者分別接受伏諾拉生或PPI 聯(lián)合阿莫西林及西沙他星的治療，根除率分別為75.8%和53.3%，這表明基于伏諾拉生的三聯(lián)療法優(yōu)于基于PPI 的三聯(lián)療法［22］。然而，Hp 感染患者在接受伏諾拉生一線(xiàn)和二線(xiàn)方案治療后，可達(dá)到較為可觀的根除率，因此接受伏諾拉生三線(xiàn)治療方案的患者數(shù)量較少，且此方案目前還不被日本國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)所接受。

另外，近期的一項(xiàng)回顧性研究［23］分析了采用基于伏諾拉生及2～5 種抗生素（含鉍劑或不含鉍劑）的11 種不同組合方案的根除情況（抗生素包括阿莫西林、利福布汀、左氧氟沙星、呋喃唑酮、硝唑尼特和四環(huán)素），結(jié)果提示伏諾拉生聯(lián)合抗生素療法對(duì)首次治療的患者能達(dá)到100%的有效率，對(duì)既往根除失敗的患者也能達(dá)到91%的有效率。

2.3 伏諾拉生對(duì)耐藥菌株的根除率近年來(lái)，克拉霉素耐藥率呈逐漸上升的趨勢(shì)，而成為根除失敗的重要原因之一［24］。一項(xiàng)前瞻性研究［25］比較了伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素的治療方案分別對(duì)克拉霉素耐藥患者及敏感患者的Hp 根除率的影響，結(jié)果顯示克拉霉素敏感患者的根除率為91.6%，而耐藥患者為89.4%，這表明在克拉霉素耐藥性普遍存在的條件下，無(wú)論患者對(duì)克拉霉素敏感性如何，含伏諾拉生的一線(xiàn)三聯(lián)方案都非常有效。另一項(xiàng)回顧性研究也表明，對(duì)于包括伏諾拉生在內(nèi)的治療方案，無(wú)論患者對(duì)克拉霉素的敏感性如何，其根除率均為90%左右，但由于二線(xiàn)治療方案中甲硝唑的耐藥率穩(wěn)定且較低，為了避免抗生素的濫用，7 d 的伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林和甲硝唑三聯(lián)療法可能是甲硝唑耐藥性較低人群的一線(xiàn)根除方案的有力候選者［24］。

綜上所述，以伏諾拉生為基礎(chǔ)的一線(xiàn)三聯(lián)療法明顯提高了Hp 感染的根除率，與基于PPI 的一線(xiàn)三聯(lián)療法相比更有優(yōu)勢(shì)，且對(duì)于對(duì)克拉霉素耐藥的Hp 感染患者也有較好的療效，而含伏諾拉生的二線(xiàn)治療方案在根除Hp 中尚未展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。與含PPI 的三線(xiàn)治療方案相比，含伏諾拉生的三線(xiàn)治療方案對(duì)Hp 感染的根除率也有一定的提高，但臨床中使用該方案的患者較少。此外，伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法也十分具有前景，作為一種更優(yōu)化的治療方案，二聯(lián)療法可以提高患者依從性。對(duì)于耐藥菌株而言，含伏諾拉生的方案顯著提高了耐藥Hp 的根除率，但對(duì)于方案中應(yīng)該聯(lián)合使用克拉霉素還是甲硝唑仍存在爭(zhēng)議。

因此，伏諾拉生在根除Hp 治療中可能更具優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)在對(duì)Hp 有著更高的根除率、減少藥物應(yīng)用以及克服抗生素耐藥。

3 伏諾拉生安全性與應(yīng)用局限性

表2 中總結(jié)了伏諾拉生的不良事件，腹瀉和味覺(jué)障礙是主要不良反應(yīng)［26-28］。與之前發(fā)現(xiàn)的咪唑?吡啶化合物衍生的P?CAB 不同，伏諾拉生是一種吡啶衍生物，具有較低的肝毒性［29］。由于伏諾拉生的抑酸性?xún)?yōu)于PPI，因此伏諾拉生的高抑酸相關(guān)的副作用（如胃內(nèi)分泌腫瘤、改變腸道微生物增加艱難梭菌引起的抗生素相關(guān)性腹瀉和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、吸收不良導(dǎo)致缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、低鎂和低鈣血癥）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性可能增加，但目前尚無(wú)證據(jù)［30-31］。

表2 VPZ 與PPI 治療方案不良事件發(fā)生率Tab.2 Incidence of adverse events in VPZ and PPI treatment regiments

2016年日本的Hp 感染管理指南根除治療方案已明確提出可用含PPI 或P?CAB 聯(lián)合抗生素的方案進(jìn)行治療［6］，然而國(guó)內(nèi)2017年發(fā)布的關(guān)于Hp治療的指南尚未提及P?CAB 類(lèi)藥物［5］，且伏諾拉生用于Hp 的治療仍存在著諸多爭(zhēng)議，主要因?yàn)榉Z拉生相關(guān)的臨床試驗(yàn)大部分是在日本完成的，不同地域、人群之間其療效可能存在差異，從安全性的角度，由于目前伏諾拉生在臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，我們無(wú)法明確長(zhǎng)期使用可能存在的不良反應(yīng)，在使用伏拉諾生根除Hp 時(shí)，現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，仍無(wú)法確定伏諾拉生及其聯(lián)合的抗生素的最佳使用頻次和劑量［32-34］。

4 結(jié)論

繼伏諾拉生在我國(guó)上市、并被批準(zhǔn)用于治療反流性食管炎后，其在根除Hp 感染中的價(jià)值也進(jìn)一步被發(fā)掘。近期發(fā)表的臨床研究證實(shí)，含伏諾拉生的二聯(lián)及三聯(lián)療法在根除Hp 感染方面，其療效可能優(yōu)于傳統(tǒng)PPI 三聯(lián)療法，安全性較好，且對(duì)于耐藥菌株的根除更具優(yōu)勢(shì)。綜上所述，伏諾拉生是一個(gè)非常有前景的新型抑酸藥物，它為治療Hp 感染帶來(lái)了新的思路和方向，具有推廣應(yīng)用的價(jià)值，但目前仍需要大量的臨床研究對(duì)其療效、安全性及使用方案進(jìn)行更深入的探討。