冀 翠，趙偉迪，田俊生，秦雪梅，韓雨梅

抑郁癥是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的精神疾病，也是僅次于心血管疾病的第二大嚴(yán)重疾病，已經(jīng)引起了全球的高度關(guān)注。抑郁癥病理機(jī)制復(fù)雜，不僅單胺類(lèi)神經(jīng)傳遞障礙參與了其發(fā)病機(jī)制，而且下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的過(guò)度活動(dòng)、促炎細(xì)胞因子的過(guò)度激活、興奮性氨基酸的過(guò)度刺激和嗜神經(jīng)因子的影響也起著重要作用。上述機(jī)制均從神經(jīng)生化角度解釋了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，新近的研究提出了抑郁癥發(fā)病機(jī)制新假說(shuō)—能量代謝障礙假說(shuō)［1，2］。

抑郁癥的病理?yè)p害主要集中在大腦的海馬和前額葉皮質(zhì)區(qū)域［3］。單向抑郁癥患者腦內(nèi)葡萄糖代謝減少，神經(jīng)元活動(dòng)受限，產(chǎn)能減少，可能與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。Gardner等［4］在對(duì)抑郁癥患者的肌肉組織進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，三磷酸腺苷(ATP)水平與嚴(yán)重的機(jī)體癥狀密切相關(guān);Allaman等［5］同樣發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦部葡萄糖代謝顯著降低。上述研究結(jié)果均支持機(jī)體能量代謝在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

系列研究成果表明，線粒體是運(yùn)動(dòng)干預(yù)抑郁癥的重要靶點(diǎn)［6～8］。天津體育學(xué)院金亞虹團(tuán)隊(duì)報(bào)道了有氧運(yùn)動(dòng)可以有效增加抑郁大鼠腦中縫核線粒體代謝功能，增加五羥色胺分泌，進(jìn)而有效緩解抑郁癥狀的研究成果［9］。東京大學(xué)學(xué)者Kato等提出了“抑郁癥和雙相障礙的線粒體功能異常假說(shuō)”，被認(rèn)為是抑郁癥病因研究的新方向［10］。本課題組前期的研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著改善了慢性輕度不可預(yù)知應(yīng)激(CUMS)造模引起的海馬線粒體結(jié)構(gòu)的損傷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以顯著改善機(jī)體能量代謝產(chǎn)物的異常水平。華東師范大學(xué)劉微娜團(tuán)隊(duì)對(duì)運(yùn)動(dòng)抗抑郁的線粒體介導(dǎo)炎癥及海馬相關(guān)信號(hào)通路的機(jī)制進(jìn)行研究［11］，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以促進(jìn)CUMS模型大鼠大腦線粒體功能和線粒體融合蛋白、BDNF和抗氧化酶的表達(dá)，從而改善大腦能量代謝［12］。筆者對(duì)腦能量代謝與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及其運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腦能量代謝的影響研究進(jìn)行綜述，旨在為抑郁癥的預(yù)防和治療提供新的思路和方法。

1 腦能量代謝

新陳代謝是機(jī)體生命活動(dòng)的基本特征。體內(nèi)物質(zhì)(糖、脂肪、蛋白質(zhì)等)在代謝過(guò)程中伴隨的能量釋放、轉(zhuǎn)移和利用等，通常稱為能量代謝［13］。大腦是成年人體代謝最活躍的器官之一［14］。盡管人體大腦只占體重的2%，卻消耗了人體內(nèi)總葡萄糖的25%，以此來(lái)維持其正常功能，因此大腦被稱為高能量消耗的高活性器官［2］。葡萄糖是成人大腦的主要能量來(lái)源，其分解代謝主要包括糖酵解、三羧酸循環(huán)(TCA)以及磷酸戊糖途徑。糖酵解是細(xì)胞內(nèi)快速產(chǎn)生ATP的主要方式之一。丙酮酸作為糖酵解的末端產(chǎn)物，在有氧條件下可進(jìn)入TCA循環(huán)代謝，在無(wú)氧條件下則轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?。為了維持重要的生理功能，大腦通過(guò)線粒體內(nèi)膜上的電子傳遞鏈(ETC)進(jìn)行氧化磷酸化，以ATP的形式獲取大部分能量［15］。

2 腦能量代謝與抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究

腦能量代謝障礙在抑郁癥發(fā)病機(jī)制及治療方案中越來(lái)越受到關(guān)注。能量代謝異?？赡軈⑴c抑郁癥的發(fā)病過(guò)程，提高能量代謝水平能治療抑郁癥及緩解抑郁所致的不良后果［16］。Schousboe等人研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)前額葉作為獎(jiǎng)賞通路的重要神經(jīng)中樞［17］，接收并發(fā)送大量的神經(jīng)纖維投射到海馬、紋狀體等與抑郁癥有關(guān)的大腦皮層和皮層下腦區(qū)，參與抑郁癥的病理過(guò)程［18］。Shokri等［19］研究證實(shí)抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)及腦基底節(jié)等區(qū)域血液灌注量減少，發(fā)現(xiàn)這些部位的神經(jīng)元可能存在能量代謝異常。

目前的研究數(shù)據(jù)支持腦葡萄糖代謝障礙參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。葡萄糖氧化代謝在維持正常身體活動(dòng)中起著重要作用，不僅能產(chǎn)生大量ATP來(lái)維持細(xì)胞活性，還可以參與谷氨酸、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸(GABA)等一些神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和代謝［2］。抑郁癥患者通常伴有大腦區(qū)域血流量和葡萄糖代謝減少［20］，在年輕和中年抑郁癥患者中TCA循環(huán)均會(huì)受到顯著影響［21］。抑郁癥患者中與糖酵解和TCA循環(huán)相關(guān)的一些代謝物，包括磷酸二羥丙酮、泛酸、肌酐和3-羥基丁酸都顯著降低，提示機(jī)體處于能量缺乏狀態(tài)［22］。Hoyer等研究發(fā)現(xiàn)，慢性皮質(zhì)酮治療可以降低抑郁大鼠顳葉皮層和海馬的葡萄糖代謝水平，同時(shí)腎上腺切除術(shù)也可以增加這些大腦區(qū)域的葡萄糖代謝［23］。

3 腦線粒體能量代謝與抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究

大腦是人體能量代謝最活躍的器官之一。腦能量的儲(chǔ)備形式有ATP和CP兩種形式，而以ATP為最重要的儲(chǔ)能形式［2］。生物體內(nèi)糖類(lèi)、蛋白質(zhì)和脂肪三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要在線粒體內(nèi)通過(guò)TCA循環(huán)進(jìn)行氧化磷酸化，從而產(chǎn)生ATP為細(xì)胞提供能量，因此線粒體是三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝樞紐和最終通路。其功能障礙與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)，主要影響一些能量需求比較大的器官(如大腦和肌肉系統(tǒng))［24］。

線粒體能量代謝的“抑郁癥線粒體功能障礙”假說(shuō)，為理解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域［25，26］。然而，大多數(shù)研究者只關(guān)注線粒體結(jié)構(gòu)和功能，忽略了能量底物的供應(yīng)，能量底物缺乏無(wú)疑會(huì)引發(fā)一系列的生理病理變化［27］。葡萄糖作為大腦主要的能量底物，通過(guò)線粒體氧化磷酸化為大腦代謝供應(yīng)能量，以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，而能量底物的缺乏會(huì)迫使大腦在葡萄糖的利用上做出適應(yīng)性改變［28］。因此，僅關(guān)注線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙的研究不能為抑郁癥的治療提供全面的潛在靶點(diǎn)，而專(zhuān)注于能量底物供應(yīng)的策略可能是促進(jìn)抑郁癥線粒體功能障礙假說(shuō)發(fā)展的新途徑。

4 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)抑郁癥腦能量代謝的影響

4.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善抑郁癥的作用機(jī)制

運(yùn)動(dòng)防治抑郁癥的效果已經(jīng)得到證實(shí)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)抑郁癥的機(jī)制研究已成為運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn):運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)慢性應(yīng)激大鼠海馬BDNF及相關(guān)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)通路重要信號(hào)分子p-ERK的表達(dá)，抑制應(yīng)激狀態(tài)下海馬結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)一步破壞，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)可塑性［29］;中等強(qiáng)度的游泳運(yùn)動(dòng)能夠回調(diào)CUMS大鼠海馬及前額皮質(zhì)內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)(NE、DA、5-HT)及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸的含量下降，改善抑郁癥［30］;有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加CUMS小鼠海馬miR-223的表達(dá)，抑制下游TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路和海馬反應(yīng)，改善海馬功能，減輕抑郁癥狀［31］;有氧運(yùn)動(dòng)可顯著上調(diào)抑郁小鼠海馬BDNF的表達(dá)水平，抑制miR-195在小鼠海馬細(xì)胞中的促凋亡作用，下調(diào)Bax、Caspase-3的表達(dá)，減少海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡率，降低抑郁水平［32］。Seo等研究顯示，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)上調(diào)BDNF表達(dá)改善海馬線粒體功能和神經(jīng)可塑性修復(fù)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的精神障礙與認(rèn)知功能障礙［33］。綜上發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)抑郁癥的作用機(jī)制主要聚焦于中樞系統(tǒng)的適應(yīng)性變化，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)、改變神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制炎癥通路、改善線粒體功能、抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞 microRNA 表達(dá)等［34］。

4.2 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)抑郁癥腦能量代謝的研究

研究表明線粒體是運(yùn)動(dòng)防治抑郁癥的重要靶點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)上調(diào)BDNF表達(dá)改善海馬線粒體功能和神經(jīng)可塑性。同樣運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的大鼠抑郁樣行為，改善線粒體功能障礙，減少腦部組織損傷和能量紊亂。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以顯著改善CUMS大鼠行為學(xué)表現(xiàn)，顯著提高血漿中5-HT和BDNF含量，降低海馬線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷［35］。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CUMS模型大鼠血液和尿液中多種代謝物的濃度發(fā)生了顯著變化，涉及TCA循環(huán)、糖酵解或糖異生、丙酮酸代謝等代謝途徑，均處于機(jī)體能量代謝通路上;長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)能顯著回調(diào)這些代謝物的異常水平［36］。另有研究表明，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)線粒體融合蛋白和抗氧化酶在大腦中的表達(dá)，以保護(hù)腦能量代謝免受CUMS的損害，促進(jìn)大腦線粒體功能發(fā)揮進(jìn)而改善抑郁癥狀［37］。然而，目前運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善抑郁癥的腦線粒體機(jī)制研究結(jié)果相對(duì)有限，有待深入探究。

5 抑郁癥腦能量代謝組學(xué)研究技術(shù)

代謝組學(xué)是繼蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等“組學(xué)”之后發(fā)展起來(lái)的最新“組學(xué)”技術(shù)之一。代謝組學(xué)包括的方法和技術(shù)側(cè)重于研究生物體的整體代謝情況。該技術(shù)通常應(yīng)用于小分子代謝物的分析，以及疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。近年來(lái)已成為解釋不同疾病中生物標(biāo)志物和關(guān)鍵通路的有效工具［38］。目前，氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)和核磁共振(NMR)是代謝組學(xué)的三大平臺(tái)。不同平臺(tái)各有優(yōu)勢(shì)，覆蓋面也不同。它們可以聯(lián)合或獨(dú)立用于靶向或非靶向代謝組學(xué)研究。

Benard等基于GC-MS分析脂多糖誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型鼠腦內(nèi)肌酸水平增加，葡萄糖1-磷酸和檸檬酸水平下降，表明機(jī)體能量代謝受到干擾［39］。謝鵬等基于LC-MS靶向代謝組學(xué)分析了慢性社交失敗應(yīng)激(CSDS)小鼠海馬組織的代謝特征。結(jié)果顯示:D-葡萄糖-6-磷酸水平降低，二羥基丙酮磷酸水平升高，提示糖酵解過(guò)程受到抑制［40］。LC-MS代謝組學(xué)分析顯示:服用氟西汀增加了CUMS小鼠海馬中氨基酸的含量，提示氟西汀的治療作用可能與海馬的能量代謝有關(guān)［41］?；贕C-MS和NMR的代謝組學(xué)方法，對(duì)抑郁癥菌群移植小鼠進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠糞便、血清、肝臟和海馬中葡萄糖和乳酸含量均顯著降低，提示抑郁小鼠的能量代謝過(guò)程發(fā)生了改變［42］。綜上，抑郁癥的腦能量代謝研究方興未艾，代謝組學(xué)檢測(cè)技術(shù)的不斷更新和多學(xué)科交叉融合，將有助于為該疾病尋找到新的治療策略。

6 展望

腦能量代謝障礙學(xué)說(shuō)為開(kāi)發(fā)新型抗抑郁診療方案可能提供新的重要靶點(diǎn)，有可能實(shí)現(xiàn)目前抗抑郁治療瓶頸的重大突破，但是仍然需要大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究去證實(shí)與驗(yàn)證。未來(lái)尚需深入闡明線粒體腦能量代謝障礙發(fā)生發(fā)展的具體過(guò)程，以及該假說(shuō)與其他假說(shuō)之間的相關(guān)關(guān)系。運(yùn)動(dòng)科學(xué)工作者需要進(jìn)一步探索明確運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)抑郁癥患者腦能量代謝的作用機(jī)制，拓展個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)處方，參與制定體醫(yī)融合干預(yù)策略。期待先進(jìn)的代謝組學(xué)分析技術(shù)為抑郁癥病理機(jī)制研究提供獨(dú)特的視角，并為指導(dǎo)臨床診斷與治療提供新方向。