馬傳染性貧血病毒（Equine infectious anemia virus，EⅠAV）在馬體內的主要靶細胞是免疫細胞，且可長期潛伏感染馬，給養(yǎng)馬業(yè)造成了巨大的經濟損失。慢病毒囊膜蛋白（Envelope，Env）是病毒侵入宿主細胞必不可少的一種病毒蛋白。Env 需要在內質網(wǎng)（Endoplasmic reticulum，ER）中折疊和修飾才能成熟，進而發(fā)揮生物學功能。蛋白質的折疊，需要在較高的氧化狀態(tài)下進行，內質網(wǎng)具有催化氧化蛋白質通過交聯(lián)二硫鍵折疊所必需的細胞內氧化微環(huán)境。有證據(jù)表明，線粒體活性氧能促進細胞表面蛋白質二硫鍵形成、折疊和轉運。但是，關于慢病毒Env 在內質網(wǎng)中的氧化折疊調控機制未知。此外，內質網(wǎng)氧化折疊過程容易出錯，并產生大量錯誤折疊的有細胞毒性的蛋白質。真核細胞進化的內質網(wǎng)相關的降解反應（ER-associated protein degradation，ERAD）途徑中，形成了將錯誤折疊的蛋白從內質網(wǎng)到細胞質的回復運輸，然后通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)將其降解。由于慢病毒Env 富含二硫鍵，因此，折疊過程中常發(fā)生錯配，激活內質網(wǎng)應激反應后通過ERAD 途徑降解。線粒體相關內質網(wǎng)膜（Mitochondrion- associated endoplasmic reticulum membrane，MAM）是一種內質網(wǎng)與線粒體連接的特殊結構。該結構在氧化蛋白折疊和內質網(wǎng)應激的調控過程中發(fā)揮重要作用。MAM 是由一系列內質網(wǎng)和線粒體相關蛋白組成，其中SYNJ2BP 分子對于MAM的形成至關重要。

近期發(fā)表于《Journal of Virology》的研究報告“SYNJ2BP improves the production of lentiviral envelope protein by facilitating the formation of mitochondrion-associated endoplasmic reticulum membrane”證明了SYNJ2BP 是EⅠAV 復制的必要因素之一。該研究發(fā)現(xiàn)EⅠAV感染宿主細胞后，伴隨著病毒復制，SYNJ2BP的表達量也發(fā)生了上調。當通過siRNA 敲低細胞中SYNJ2BP 使其表達量下調時，EⅠAV 的復制也受到了抑制。同時，發(fā)現(xiàn)了SYNJ2BP 的下調表達影響了MAM 結構的生成，并且阻礙了EⅠAV Env 蛋白的生成。為了進一步驗證SYNJ2BP 在病毒復制中的關鍵作用，該研究構建了SYNJ2BP 缺失的細胞系，實驗表明SYNJ2BP 的缺失降低了EⅠAV 的感染效率，當回補SYNJ2BP 時，使EⅠAV 的感染效率得到了恢復。通過共聚焦、單分子超高分辨和透射電鏡等方法分析，發(fā)現(xiàn)SYNJ2BP 可促進MAM 的形成，進而提高EⅠAV 或HⅠV 的Env 生成，但是對于其他病毒蛋白，如結構蛋白Gag 或非結構蛋白Rev 的生成均沒有作用。內質網(wǎng)中的蛋白折疊是細胞中最消耗能量一種生命活動，另外，促進蛋白折疊的分子伴侶往往需要更多的鈣離子才能發(fā)揮功能。因此，ATP 和鈣離子對于內質網(wǎng)中氧化蛋白折疊至關重要。分子機制實驗表明，當SYNJ2BP缺失時，內質網(wǎng)中的ATP和鈣離子減少，當回補SYNJ2BP時，ATP和鈣離子增加。進一步分析發(fā)現(xiàn)，SYNJ2BP 通過促進MAM 的形成，提高Env 過表達細胞內質網(wǎng)中的ATP 和鈣離子濃度，增加了Env的生成。除此之外，該研究首次發(fā)現(xiàn)EⅠAV的Env與HⅠV的Env相似，錯誤折疊后被ERAD調控并降解，當SYNJ2BP 促進MAM 形成后，提高了EⅠAV 和HⅠV的Env在內質網(wǎng)中的正確折疊率，避免激活更多的內質網(wǎng)應激反應和ERAD 降解。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了內質網(wǎng)和線粒體連接結構MAM可通過調控慢病毒Env的生成，影響病毒復制，同時揭示了SYNJ2BP 在此過程中發(fā)揮的關鍵分子功能，這為進一步研究慢病毒的復制機制奠定了基礎。