李佳遙 張敏 肖波 龍莉莉

特發(fā)性全面性癲癇(IGE)主要包括4種類型：兒童失神癲癇(CAE)、青少年失神癲癇(JAE)、青少年肌陣攣癲癇(JME)和僅有全面性強直-陣攣發(fā)作的癲癇(EGTCS)。JME是IGE的一種常見類型，約占IGE的45%[1]，主要表現(xiàn)為晨起肌陣攣和全面性強直-陣攣發(fā)作，還存在易激惹和執(zhí)行功能受損等心理認知障礙，嚴重影響患者的身心健康。目前針對JME患者藥物控制的效果并不如預(yù)期良好，仍有部分JME患者存在耐藥問題，且停藥復(fù)發(fā)率高，往往需要終生治療，給患者的家庭和社會帶來巨大負擔。由于JME的肌陣攣發(fā)作較易被患者和家屬忽視，臨床醫(yī)生對JME患者的肌陣攣發(fā)作癥狀的錯誤識別，均會導(dǎo)致對JME患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生影響。因此，正確認識JME的診斷標準和治療措施是臨床工作的關(guān)鍵，本文就JME的診治進展進行概述。

一、流行病學(xué)

JME臨床較為常見，患病率為1～3/10 000人，約占所有癲癇患者的9.3%[2]。起病年齡為8～40歲，典型的發(fā)病年齡為10～24歲，女性患者偏多，約15%的JME由CAE發(fā)展而來[3]。約4%的患者有高熱驚厥病史[4]。

二、病因及發(fā)病機制

1.遺傳機制

家族和雙胞胎研究表明遺傳因素在IGE患者中起著重要作用，其中也包括了JME患者。目前發(fā)現(xiàn)一些可能與JME相關(guān)的基因。GABRA1是編碼γ-氨基丁酸(GABA)受體A亞型的基因，該基因突變會影響受體對GABA的親和力，GABA受體的功能缺失導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過度興奮，降低癲癇發(fā)作的閾值；有些基因與大腦發(fā)育有關(guān)，如BRD2[5]、EFHC1[6]等在神經(jīng)細胞成熟、遷移和凋亡中具有明確或推定作用。目前認為，對于JME患者，除多基因遺傳模式外無可證實的已知病因，JME患者的遺傳方式復(fù)雜且具有明顯的遺傳異質(zhì)性。

2.網(wǎng)絡(luò)機制

電生理研究和多模態(tài)影像學(xué)研究為JME的機制提供了一些潛在證據(jù)。一組IGE患者的腦電圖(EEG)-功能性MRI(fMRI)研究表明，前額葉皮質(zhì)和楔前皮質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)改變可在放電開始前通過增加與感覺運動區(qū)的連接來觸發(fā)廣泛性棘波放電[7]。參與廣泛性棘波放電的區(qū)域大多與默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)重疊[7]，DMN通過在目標定向任務(wù)中與執(zhí)行和注意網(wǎng)絡(luò)的相互作用而與大腦的內(nèi)在活動和認知過程聯(lián)系在一起，這可解釋癲癇發(fā)作期間的認知障礙和意識改變。多模態(tài)影像研究發(fā)現(xiàn)IGE患者可能共用一個異常腦網(wǎng)絡(luò)機制[7]。在JME患者中，腦網(wǎng)絡(luò)異常主要累及額葉。任務(wù)態(tài)fMRI研究顯示，工作記憶任務(wù)可導(dǎo)致JME患者的輔助運動區(qū)與運動區(qū)的功能連接增加，引起額葉為基礎(chǔ)的運動相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的共激活，這些區(qū)域在結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系也有所增加，這可解釋為何認知任務(wù)會觸發(fā)肌陣攣發(fā)作。另一方面，在工作記憶任務(wù)中，JME患者前額葉認知網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接強度降低，可能是工作記憶困難的原因[8]。在不同的認知任務(wù)中，JME患者未患病的兄弟姐妹表現(xiàn)出相似的功能連接模式，即運動皮層的共激活，這表明JME患者大腦異常的功能連接是遺傳決定的神經(jīng)發(fā)育表型的一部分，屬于內(nèi)表型[9]。

三、臨床表現(xiàn)

1.肌陣攣發(fā)作

肌陣攣發(fā)作是診斷JME的必要條件，最常發(fā)生在覺醒后的第1個小時內(nèi)；肌陣攣發(fā)作可為單側(cè)也可為雙側(cè)，經(jīng)常累及上肢，也可累及下肢并導(dǎo)致跌倒。發(fā)作時患者無意識喪失，臨床表現(xiàn)為手、腳彈跳或不自主抖動、動作不穩(wěn)等，如刷牙時捅到牙齒，寫字時把筆扔掉。常見的誘發(fā)因素是睡眠剝奪和疲勞[10]。肌陣攣發(fā)作可為反射性，有75%～83%的JME患者具有光敏感性[11]，可由閃光刺激觸發(fā)肌陣攣發(fā)作。高級認知活動(例如構(gòu)思和執(zhí)行復(fù)雜任務(wù))也可誘發(fā)肌陣攣發(fā)作。

2.全面性強直-陣攣發(fā)作

90%以上的JME患者會發(fā)生全面性強直-陣攣發(fā)作。發(fā)作之前通常會出現(xiàn)一系列的肌陣攣發(fā)作，發(fā)作頻率和嚴重程度增加，導(dǎo)致肌陣攣-強直-陣攣發(fā)作[10]，通常發(fā)生在覺醒或睡眠剝奪的情況下。全面性強直-陣攣發(fā)作的頻率不同，且其持續(xù)狀態(tài)罕見[12]。

3.失神發(fā)作

約30%的JME患者會出現(xiàn)失神發(fā)作[13]，發(fā)作短暫，通常持續(xù)3～8秒，發(fā)作頻率不高(<1次/日)，發(fā)作時患者伴有不同程度的意識障礙(程度一般較CAE輕)[10]，失神持續(xù)狀態(tài)極少發(fā)生[12]。

4.共患病

JME患者的認知功能障礙主要涉及執(zhí)行功能、工作記憶、語音流暢性、注意力、決策這些特定領(lǐng)域[14]，工作記憶的損傷可能與前額內(nèi)認知網(wǎng)絡(luò)的連接性減少有關(guān)[8]。

極少數(shù)JME患者有輕度智力障礙。有研究表明在15q13.3、15q11.2和16p13.11反復(fù)缺失的IGE伴智力障礙患者中，利用染色體微陣列分析技術(shù)可檢測到上述染色體的拷貝數(shù)變異(CNVs)[15]。

與普通人群相比，JME患者的焦慮和抑郁發(fā)生率也較高。此外,有研究證明,JME患者更容易沖動[16]。

四、輔助檢查

1.電生理檢測

(1)EEG表現(xiàn)：JME患者的EEG背景活動正常，除在全面性強直-陣攣發(fā)作之后外，未見全面性減慢。①發(fā)作間期：JME患者在癲癇發(fā)作間期的EEG可記錄到癇樣放電，特征表現(xiàn)為無規(guī)律的3.0～5.5 Hz廣泛性棘慢復(fù)合波和多棘慢復(fù)合波(雙側(cè)對稱、前頭部明顯)，清醒和睡眠時均可見[17]。以上電生理特征是診斷JME的必要條件。發(fā)作間期的癲癇樣活動是由睡眠不足引起。在睡眠中放電經(jīng)常呈片段化，可為局灶性或多灶性，但通常不會在同一區(qū)域持續(xù)出現(xiàn)。睡眠剝奪、光敏反應(yīng)和過度換氣反應(yīng)是EEG的誘發(fā)因素，其中超過1/3的JME患者出現(xiàn)對間歇性閃光刺激的光敏反應(yīng)，且在90%未經(jīng)治療的患者中可檢測到[11,17]。②發(fā)作期：肌陣攣發(fā)作與廣泛多棘慢放電有關(guān)，當患者出現(xiàn)肌陣攣抽動的同時，EEG可記錄到廣泛多棘慢節(jié)律，即棘波和陣攣同步；失神發(fā)作的發(fā)作期，EEG出現(xiàn)3.5～6.0 Hz廣泛性棘慢波或多棘慢復(fù)合波，JME失神發(fā)作的發(fā)作期放電與CAE及JAE存在很大不同，在JME中，多個棘波先于慢波或與慢波重疊[18]，且JME更易發(fā)生無組織放電[17]，相對于CAE和JAE，JME失神發(fā)作持續(xù)時間更短，多數(shù)持續(xù)1～4秒；全面性強直-陣攣發(fā)作時，發(fā)作期EEG往往被運動偽影所掩蓋。在強直期可見全面性快節(jié)律棘波，在陣攣期繼之以陣發(fā)性棘波和隨后的慢波，與陣攣同步。

(2)體感誘發(fā)電位：因JME患者皮質(zhì)興奮性的異常增高是對丘腦皮層環(huán)路異常震蕩作出反應(yīng)的基礎(chǔ)，所以JME患者的體感誘發(fā)電位(SEP)皮層各波(P25、N33)波幅明顯增高，約14%的JME患者伴有巨大的SEP[19]。

2.影像學(xué)檢查

JME患者常規(guī)頭顱CT、MRI掃描一般無異常。結(jié)構(gòu)MRI研究發(fā)現(xiàn)，JME患者丘腦體積減少較為常見[20]，fMRI研究表明JME患者存在額葉異常顯著的丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，利用任務(wù)態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)認知負荷的增加會引起額葉為基礎(chǔ)的運動相關(guān)網(wǎng)絡(luò)激活[8]。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下，JME受試者的丘腦對18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)的攝取增加，且增加程度與廣泛性棘波(GSW)出現(xiàn)的數(shù)量呈正相關(guān)[21]。多模態(tài)MRI和PET檢查并非JME臨床診斷所必需。

3.遺傳學(xué)檢測

臨床上JME患者家族史偶爾存在，受影響的家庭成員通?；加蠭GE綜合征，但不一定患有JME[22]。目前對于JME患者，常用的基因檢測方法包括全外顯子組測序(WES)、全基因組測序(WGS)和微陣列分析。目前對于與JME有關(guān)的基因研究發(fā)現(xiàn)，在50多個不同的基因中，大約有200個基因多態(tài)性[23]，在個別JME患者中發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的6種常見致病基因，其中包括GABA受體相關(guān)基因(GARA1、GABRD)、非離子通道基因(EFH1、ICK)及其他基因(CASR、BR2)[24]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和微陣列分析提供多效性遺傳效應(yīng)的證據(jù)。一項針對普遍癲癇患者的GWAS分析揭示了一個與JME顯著相關(guān)的新位點(16q11.2位點上的STX1B基因)[25]。微陣列分析能夠在高達3%的IGE患者中檢測到多個位點(15q13.3、15q11.2和16p13.11)的拷貝數(shù)變異[26]。

五、診斷及鑒別診斷

2022年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)更新JME的診斷標準，通過必要標準、警戒因素和排除標準為JME的診斷提供臨床模版[27]，其中肌陣攣發(fā)作和3.0～5.5 Hz的廣泛性棘波或廣泛性多棘波的EEG表現(xiàn)是診斷JME的必要標準。JME通常需與其他具有肌陣攣發(fā)作或失神發(fā)作的癲癇和癲癇綜合征進行鑒別。

六、治療

目前JME的治療仍以藥物治療為主，并且藥物治療對65%的JME患者有效[28]，一旦診斷明確，應(yīng)盡快選擇合適的抗癲癇發(fā)作藥物(ASMs)。

1.藥物治療

目前認為，丙戊酸(VPA)是JME的一線治療藥物，但由于治療需要長期持續(xù)，VPA長期治療的不良反應(yīng)明顯且廣泛(導(dǎo)致患者體重增加、震顫、輕微肝損害、多囊卵巢綜合征)，另有證據(jù)表明，VPA能透過胎盤屏障，可能導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管畸形及新生兒出血，有明顯的致畸性[29]。因此，對于育齡期女性需要尋找其他可替代的有效抗癲癇發(fā)作藥物。左乙拉西坦(LEV)對肌陣攣發(fā)作和全面性強直-陣攣發(fā)作均有效，耐受性好，無嚴重不良反應(yīng)，常作為育齡期女性JME患者的可選擇藥物，但LEV的療效不如VPA[30]，且有證據(jù)表明其可導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)精神不良反應(yīng)[31]。拉莫三嗪(LTG)對肌陣攣發(fā)作和全面性強直-陣攣發(fā)作均有效，耐受性好且不良反應(yīng)少，但療效不如VPA和LEV[32]，且有可能加重肌陣攣發(fā)作[33]。托吡酯(TPM)是一種廣譜抗癲癇發(fā)作藥物，一項有關(guān)TPM單藥治療JME患者的系統(tǒng)評價顯示，在療效方面，TPM和VPA控制肌陣攣發(fā)作和全面性強直-陣攣發(fā)作差別不大；在耐受性方面，TPM治療發(fā)生不良事件的可能性更小[34]，且有證據(jù)表明TPM與認知不良反應(yīng)有關(guān)，尤其在語言流利能力方面[35]，但這些證據(jù)級別不高，仍需樣本量較大的雙盲隨機對照研究(RCT)進行驗證。一項前瞻性研究證明氯硝西泮(CLZ)作為肌陣攣發(fā)作的輔助治療有效[36]。一項回顧性研究顯示，唑尼沙胺(ZNS)對JME患者的失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和全面性強直-陣攣發(fā)作均有效，且耐受性良好[37]，但證據(jù)具有局限性，樣本量小且隨訪時間短。一項回顧性研究表明,在149例IGE患者(包括60例JME患者)的臨床管理中，使用吡倫帕奈(PER)可改善肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和全面性強直-陣攣發(fā)作的結(jié)局，且較少因不良反應(yīng)停藥[38]。

有些藥物可能會加重JME患者的癲癇發(fā)作,如一些鈉離子通道阻滯劑(包括卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉)，還有一些其他機制的藥物(包括加巴噴丁)，均可加重失神和肌陣攣發(fā)作[39]。

2.JME的耐藥問題

一項針對中國JME患者的研究發(fā)現(xiàn)，在接受抗癲癇藥物治療后第1、3、5年，JME患者的癲癇無發(fā)作率分別為64.8%(68/105)、29.5%(31/105)和14.6%(12/82)[40]，提示JME患者的耐藥問題普遍且不容忽視.與耐藥有關(guān)的因素包括同時伴有3種發(fā)作類型、失神癲癇、精神共病、CAE病史、實踐誘發(fā)的癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)作時年齡較小[28]。

對于耐藥性JME，目前有研究證明，利用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(如緩慢重復(fù)經(jīng)顱磁刺激)可使難治性JME患者的EEG平均放電時間縮短[41]，但仍需更多證據(jù)支持。目前尚不考慮對JME患者進行手術(shù)治療。

3.生活習(xí)慣的管理

因JME有特定的誘發(fā)因素，所以患者在日常生活中應(yīng)盡量避免觸發(fā)這些因素。JME常見的誘發(fā)因素包括睡眠剝奪和閃光刺激，所以JME患者應(yīng)保持有規(guī)律且充足的夜間睡眠，可帶太陽鏡避免閃光刺激，避免出入酒吧等會受到閃光刺激的場所。此外，JME患者應(yīng)盡量避免酗酒。

七、預(yù)后

最近的一項Meta分析證明，78%的JME患者在停藥后癲癇復(fù)發(fā)[28]。因此JME通常被認為是一種終身疾病，雖然大多數(shù)JME患者長期合理用藥可控制發(fā)作，但難以完全治愈且可能需要終生服藥。

八、總結(jié)

目前,雖已明確JME是一種遺傳因素主導(dǎo)的、與異常腦網(wǎng)絡(luò)形成密切相關(guān)的全面性癲癇綜合征,但究竟是哪些基因變異,通過怎樣的方式影響青少年腦發(fā)育的內(nèi)表型,又是如何導(dǎo)致相關(guān)異常腦網(wǎng)絡(luò)形成,進而影響患者表型這一過程尚未明確。未來針對JME發(fā)育軌跡的縱向前瞻性多中心研究將可能有助于找到治愈JME的靶點。