黃世芬 燕冰雪 何方 夏云霞 趙達(dá) 令曉玲

患者，女，55歲，因“左乳腫塊進(jìn)行性增大，破潰滲血伴胸部疼痛1個(gè)半月”于2017年6月13日就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院?；颊哂?016年6月29日因發(fā)現(xiàn)左乳腫塊于外院就診，乳腺超聲檢查結(jié)果示左側(cè)乳腺實(shí)性占位[乳腺超聲影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)4級，55 mm×60 mm]，伴左側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。遂行左乳腫物穿刺術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果提示：(左乳)浸潤性癌，非特殊類型，Ⅲ級，伴大片凝固壞死。免疫組化結(jié)果示：ER(++，30%)，PR(-)，Her-2(++)，Ki-67(70%)。2016年7月～10月行FEC方案(氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺)化療3個(gè)周期，按照RESIST 1.1[1]評價(jià)為部分緩解(PR)。建議手術(shù)治療，患者拒絕，且未返院繼續(xù)治療。2016年11月患者腫物較前明顯增大，遂就診于外院，2016年11月～2017年3月行DN方案(多西他賽、長春瑞濱)化療3個(gè)周期，療效評價(jià)為PR。建議手術(shù)治療，患者再次拒絕，遂行托瑞米芬60 mg每日1次口服內(nèi)分泌治療。2017年4月底，患者左乳腫塊進(jìn)行性增大，破潰滲血伴胸部疼痛，遂來我院就診。入院體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹檢查未見明顯異常。?？企w格檢查：左側(cè)胸壁可見巨大腫物，呈“菜花狀”膨脹性生長，大小約30 cm×25 cm，累及整個(gè)左側(cè)乳房，未見乳頭乳暈結(jié)構(gòu)，腫塊固定，表面破潰有滲血、滲液，伴有惡臭。完善血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟超聲等檢查未見明顯異常。淺表淋巴結(jié)超聲檢查結(jié)果:左側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。胸部CT檢查結(jié)果:左側(cè)乳腺區(qū)巨大菜花樣軟組織腫塊，局部皮膚增厚，縱隔及左側(cè)腋窩多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮乳腺癌(圖1)。頭腹部CT、骨掃描檢查結(jié)果未見明顯轉(zhuǎn)移病灶。會診既往外院病理結(jié)果提示：(左乳)浸潤性癌，非特殊類型，Ⅲ級(圖2)。免疫組化結(jié)果：ER(++)，PR(-)，Her-2(+)，Ki-67(60%)?；颊呙鞔_診斷：局部晚期乳腺癌(LABC)，左側(cè)Luminal B型浸潤性癌，臨床分期：cT4N3M0 ⅢC期。經(jīng)院內(nèi)多學(xué)科會診后于2017年6月16日行GP方案(吉西他濱1.4 g靜脈滴注d1、8；順鉑60 mg靜脈滴注d1、30 mg靜脈滴注d2；每3周1次)再次化療，同時(shí)聯(lián)合阿帕替尼500 mg每日1次連續(xù)口服治療。在第1周期化療的第4天，患者左乳腫物局部滲出減少(圖3A)，在第1周期化療的第8天，左乳腫物局部缺血壞死(圖3B)，之后腫塊逐漸縮小。聯(lián)合治療2個(gè)周期后，菜花狀腫物壞死脫落，左乳11點(diǎn)方向可見一大小約10 cm×10 cm破潰區(qū)，其內(nèi)可見肉芽組織(圖3C)。阿帕替尼用藥期間患者出現(xiàn)3級高血壓，使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)降壓治療后血壓恢復(fù)正常，阿帕替尼減量為250 mg每日1次，余治療過程中僅見輕微不良反應(yīng)，患者均可耐受。聯(lián)合治療2個(gè)周期后療效評價(jià)為PR，但是腫塊貼近胸壁尚無法手術(shù)切除，繼續(xù)行上述方案治療，4個(gè)周期GP方案化療后給予單藥阿帕替尼的維持療法(250 mg每日1次)。單藥阿帕替尼治療1個(gè)月后，局部破潰創(chuàng)面消失，可見再生上皮及瘢痕(圖3D)。之后患者拒絕來院進(jìn)一步治療。定期電話隨訪，患者均未規(guī)律服用阿帕替尼，且于2018年12月起停藥。2019年5月，患者因左乳腫塊再次增大并左上肢腫脹疼痛再次就診，體格檢查：胸壁破潰，伴有惡臭，左上肢腫脹活動(dòng)受限，頸部多發(fā)腫塊。淺表淋巴結(jié)超聲檢查:左側(cè)頸根、左側(cè)腋窩、雙側(cè)鎖骨上腫大淋巴結(jié)。建議住院治療，患者及家屬均拒絕，要求僅給予對癥止痛治療。后患者于2019年10月死亡?；仡欀委熯^程，該患者三線阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療的無進(jìn)展生存(PFS)期為18個(gè)月。

圖1 2017年6月13日患者胸部CT檢查結(jié)果 圖2 2017年6月15日患者左乳腫物病理檢查結(jié)果[蘇木素-伊紅(HE)染色，×200]

圖3 患者聯(lián)合方案治療后左乳腫塊脫落[A:阿帕替尼聯(lián)合GP方案第1周期化療的第4天(2017年6月19日);B:阿帕替尼聯(lián)合GP方案第1周期化療的第8天(2017年6月23日);C:阿帕替尼聯(lián)合GP方案2個(gè)周期治療后(2017年8月8日);D：單藥阿帕替尼維持治療1個(gè)月后(2017年11月18日)

討 論

LABC是指腫瘤直徑>5 cm、腫瘤累及皮膚或胸壁、伴有腋窩淋巴結(jié)融合固定或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但在臨床上未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一類乳腺癌[2]。LABC常無法直接進(jìn)行根治性手術(shù)切除，進(jìn)行術(shù)前治療使其原發(fā)病灶迅速縮小，局部控制后，爭取手術(shù)根治是LABC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。LABC術(shù)前化療的一線藥物常選蒽環(huán)聯(lián)合或序貫紫杉類，蒽環(huán)紫杉類治療失敗或耐藥的患者可選擇吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱和鉑類藥物等。

本例患者為經(jīng)治的巨塊型LABC，分子分型為Luminal B型，選擇GP方案的分析如下：(1)托瑞米芬內(nèi)分泌治療僅1個(gè)月，病情很快進(jìn)展，考慮對內(nèi)分泌藥物原發(fā)耐藥。(2)腫瘤短期內(nèi)生長迅速，需要盡快控制疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，此時(shí)內(nèi)分泌治療起效緩慢，多選擇化療；(3)患者既往已經(jīng)使用過蒽環(huán)、紫杉類及長春瑞濱等治療，且腫瘤呈外生性生長，瘤體巨大伴破潰滲出，腫瘤負(fù)荷大，單藥化療很難控制病情，需要聯(lián)合化療，而順鉑屬于細(xì)胞周期的非特異性藥物，癌細(xì)胞對其細(xì)胞毒性作用敏感。因此三線治療時(shí)給予GP方案。

腫瘤的生長離不開豐富的血供，同時(shí)腫瘤的增大會促進(jìn)新生血管生成，因此在巨大腫塊型腫瘤患者中抗血管生成的意義重大[3]?？寡苌伤幬锸前邢蛑委熤械囊淮箢愃幬?，具有抑制腫瘤血管生成、促使腫瘤血管正?；爸匦戮庉嬆[瘤免疫微環(huán)境的作用[4]。阿帕替尼是一種高選擇競爭性結(jié)合血管內(nèi)皮生成因子受體-2(VEGFR-2)胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)藥物，與其他小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)相比具有更高的抑制血管生成活性[5-6]。Hu等[7]的研究表明，阿帕替尼單藥對非三陰性乳腺癌患者顯示出良好的療效，中位PFS期達(dá)4.0個(gè)月。本例患者為巨塊型LABC，因此在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用阿帕替尼強(qiáng)化治療。

從本例患者的治療情況來看，阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療乳腺癌局部腫塊療效顯著。阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療2個(gè)周期左乳巨型腫塊完全脫落，考慮主要與阿帕替尼抗血管生成藥物的作用相關(guān)。阿帕替尼引起腫塊脫落的主要機(jī)制為選擇性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，從而抑制PI3K-AKT-mTOR和Ras-Raf-MEK-ERK信號通路，減少腫瘤血管生成，阻斷腫瘤血供，導(dǎo)致瘤體缺血壞死[8-13]。另一方面，表明阿帕替尼與常規(guī)化療存在協(xié)同或疊加作用，從而增加抗腫瘤效果。本例患者后續(xù)拒絕進(jìn)一步治療，僅使用阿帕替尼單藥維持治療，PFS期達(dá)18個(gè)月，表明阿帕替尼單藥治療具有很好的抗腫瘤作用。

此例患者為反復(fù)治療的巨塊型LABC，阿帕替尼聯(lián)合GP方案三線治療取得如此顯著的療效，臨床上比較少見。但本例患者的治療仍存在一些遺憾：患者對疾病認(rèn)知差，兩次拒絕行手術(shù)治療，且未按時(shí)化療，腫塊很快再次增大，導(dǎo)致疾病惡化為無法直接手術(shù)治療的巨塊型LABC。阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療后腫塊迅速脫落，療效顯著。若患者按時(shí)化療，后續(xù)給予局部放療很可能達(dá)到治愈。但患者拒絕進(jìn)一步治療，導(dǎo)致疾病再次進(jìn)展。雖然患者僅口服阿帕替尼單藥維持治療PFS期達(dá)到18個(gè)月，但患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重降低，最終死亡。

綜上，本病例提示，阿帕替尼對于未行手術(shù)的乳腺局部呈外生性生長的巨塊型腫瘤，可迅速使腫塊脫落，近期效果顯著，遠(yuǎn)期也可延長PFS期，值得臨床進(jìn)一步研究。