閻昱升 湛韜

〔摘要〕 目的 探討六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療流行性感冒的臨床療效。方法 選取2018年9月至2019年12月長沙市第一醫(yī)院收治的156例流行性感冒患者，完全隨機分為觀察組和對照組，每組78例。對照組口服磷酸奧司他韋膠囊（75 mg/次，2次/d），觀察組在對照組的基礎上給予六神膠囊（0.15 g/次，3次/d），兩組均治療5 d。患者體溫>38.5 ℃時，可服用對乙酰氨基酚片，并記錄服用量。比較兩組患者治療的有效率、對乙酰氨基酚使用情況、咽喉腫痛消退時間、咳嗽消退時間、流涕消退時間以及肌肉酸痛消退時間，檢測治療前及治療5 d后的血清炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6水平，并觀察兩組患者不良反應的發(fā)生情況。結果 治療后，觀察組和對照組在治療流感總有效率（P>0.05）方面無明顯差異，但觀察組痊愈率優(yōu)于對照組（P<0.05）;治療期間，觀察組喉嚨腫痛消退時間、流涕消退時間、肌肉酸痛消退時間均明顯短于對照組（P<0.05），且六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊可以明顯減少對乙酰氨基酚使用量（P<0.05）;治療前，兩組患者血清炎癥因子（CRP、TNF-α、IL-6）水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療5 d后，兩組CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療期間觀察組和對照組不良反應發(fā)生率分別為7.69%和5.12%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊可有效緩解流行性感冒患者的臨床癥狀、減輕炎癥、加快病情好轉、縮短流感患者病程，療效優(yōu)于磷酸奧司他韋膠囊單用。

〔關鍵詞〕 流行性感冒;六神膠囊;磷酸奧司他韋膠囊;熱毒襲肺;炎癥因子

〔中圖分類號〕R254 ? ? ? 〔文獻標志碼〕B ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.022

〔Abstract〕 Objective To explore the clinical effect of Liushen Capsule combined with oseltamivir phosphate capsule in the treatment of patients with influenza. Methods A total of 156 patients with influenza admitted to The First Hospital of Changsha from September 2018 to December 2019 were selected and were randomly divided into observation group and control group， with 78 cases in each group. The control group took oseltamivir phosphate capsule （75 mg/time， twice a day）. The observation group took Liushen Capsule （0.15 g/time， three times a day） on the basis of control group. Both groups were treated for 5 days. When the temperature was higher than 38.5 ℃， the patients could take acetyl aminophenol tablets and the dosage was recorded. The clinical efficacy and the use of acetaminophen were compared between the two groups of patients， and the throat swelling and pain， cough， sniffling and body ache disappearance time were recorded. Serum levels of inflammatory factors CRP， TNF-α and IL-6 were detected before and 5 days after treatment. Adverse drug reactions were observed in two groups. Results There was no significant difference between two groups in the effective rate of influenza treatment （P>0.05）， but the cure rate of observation group was better than control group （P<0.05）. During the treatment period， the disappearance time of throat swelling and pain， sniffling and body ache in observation group were shorter than those in control group （P<0.05）. In addition， Liushen Capsule combined with oseltamivir phosphate capsule could also significantly reduce the use of acetyl aminophenol tablets in patients with influenza （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the serum levels of CRP， TNF-α， IL-6 between the two groups （P>0.05）; after 5 days of treatment， the serum levels of CRP， TNF-α， IL-6 in two groups were lowered， and the levels of these three inflammatory factors in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse drug reactions in the observation group and the control group were 7.69% and 5.12% respectively， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Liushen Capsule combined with oseltamivir phosphate capsule can effectively relieve the clinical symptoms of the patients with influenza， alleviate the inflammatory reactions， accelerate the recovery of the disease， shorten the duration of illness in influenza patients， and produce a better therapeutic effect than oseltamivir phosphate capsules alone.

〔Keywords〕 influenza; Liushen Capsule; oseltamivir phosphate capsule; hot poison attack the lungs; inflammatory cytokines

流行性感冒（簡稱流感）是臨床常見的急性呼吸道傳染病之一，臨床根據(jù)病原學將流感病毒主要分為A（甲）、B（乙）、C（丙）3種類型，其中甲型流感病毒致病力強、致死率高[1]。流感發(fā)病呈明顯的季節(jié)性特征，好發(fā)于冬春季節(jié)，發(fā)病率高達30%[1-2]。流感具有潛伏期短、突然暴發(fā)、擴散迅速等特點，感染后主要表現(xiàn)為咳嗽、喉嚨腫痛、肌肉酸痛、頭痛、畏寒發(fā)熱、乏力等癥狀，嚴重時會引起中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎等并發(fā)癥，甚至威脅生命[3]。

目前，臨床治療流感主要采用抗病毒、抗感染類藥物，磷酸奧司他韋是常用于臨床上治療甲型流感的藥物之一，具有較好的抗病毒作用，然而隨著流感病毒變異性和耐藥性的出現(xiàn)，單純抗病毒治療效果并不十分理想[4]。六神丸組方源于《雷允上誦芬堂方》，是用于治療溫熱疫癘的經(jīng)典名方，屬于國家保密品種，作為其不同劑型品種的六神膠囊具有相同的組方，同樣由牛黃、麝香和蟾酥等藥組成，具有清涼解毒、抗炎鎮(zhèn)痛的功效，臨床用于治療咽喉腫痛、爛喉丹痧、喉風喉癰、小兒熱癤、單雙乳蛾、乳癰發(fā)背、無名腫毒、癰瘍疔瘡等病癥。因此，本研究選擇156例流感患者為對象，觀察經(jīng)典名方來源的六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋治療流感的臨床療效，總結如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選取2018年9月至2019年12月本院呼吸內科收治的流感患者156例，通過完全隨機法分為觀察組和對照組，各78例。觀察組男30例，女48例，年齡（39.46±6.25）歲，病程（1.22±0.45） d。對照組男36例，女42例，年齡（41.32±7.26）歲，病程（1.06±0.38） d。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。該研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關要求，通過醫(yī)院倫理委員會批準[審批件（2018），倫理號（23號）]。

1.2 ?病例選擇

1.2.1 ?疾病診斷標準 ?參照《流行性感冒診療方案（2018年版）》[5]中的西醫(yī)診斷標準。流行性感冒西醫(yī)診斷標準：出現(xiàn)咳嗽、咽痛、鼻塞、頭痛、寒戰(zhàn)、出汗、肌肉或關節(jié)疼痛、疲勞。以上任意一個癥狀，并有流行病學證據(jù)或流感快速抗原檢測陽性，且排除其他引起流感樣癥狀的疾病。

1.2.2 ?中醫(yī)證候診斷標準 ?參照《流行性感冒診療方案（2018年版）》[5]中“熱毒襲肺證”的中醫(yī)證候診斷標準。熱毒襲肺證：（1）主癥：高熱，咽痛;（2）次癥：惡風，頭痛，咳嗽，鼻塞，流涕;（3）舌脈：舌質紅，苔黃，脈滑數(shù)。具備主癥，兼見次癥3項或以上，結合舌脈，即可辨為此證。

1.2.3 ?納入標準 ?（1）所有病例符合上述的疾病診斷標準及中醫(yī)證候的診斷標準;（2）年齡18～65歲;（3）病程<48 h，發(fā)病后未經(jīng)治療者;（4）體溫≥38 ℃。

1.2.4 ?排除標準 ?（1）明確由其他原因引起的呼吸道感染（如支氣管炎、肺炎等）;（2）嚴重嘔吐、腹瀉的患者;（3）篩選前7天使用過其他抗流感藥物的患者;（4）臨床上還合并其他部位的感染的患者;（5）處于妊娠期、哺乳期的婦女;（6）對研究用藥或其所含成分過敏者。

1.3 ?治療方法

所有患者均忌辛辣刺激、油膩、生冷等食物，且不服用其他治療藥物。兩組患者治療期間體溫超過38.5 ℃則服用對乙酰氨基酚片（中美天津史克制藥有限公司，批號：19030338）一片。

1.3.1 ?對照組 ?口服給予磷酸奧司他韋膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字20180122，規(guī)格：75 mg/粒）75 mg/次，2次/d，療程為5 d。

1.3.2 ?觀察組 ?在對照組治療方案的基礎上再口服六神膠囊（雷允上藥業(yè)集團有限公司，批號：QA3001，規(guī)格：0.15 g/粒） 0.15 g/次，3次/d，療程為5 d。

1.4 ?觀察指標

（1）兩組患者治療5 d后的有效率及痊愈率;（2）兩組患者在治療期間對乙酰氨基酚片使用量;（3）兩組患者喉嚨腫痛消退時間、咳嗽消退時間、流涕消退時間以及肌肉酸痛消退時間（癥狀評分≤1分，且大于24 h被認為該癥狀消失）;（4）免疫比濁法檢測兩組患者血清CRP，酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測兩組患者血清TNF-α、IL-6水平，比較兩組患者治療前及治療5 d后炎癥因子水平;（5）統(tǒng)計兩組患者在治療期間的不良反應，如嘔吐、頭暈、惡心、腹瀉的發(fā)生情況。

1.5 ?療效評價標準[6]

按照患者的臨床癥狀、體征、體溫恢復正常的時間以及證候積分改善的程度進行判定。證候積分主要包括流涕、發(fā)熱、咳嗽、咽痛、全身酸痛等癥狀，按照輕重嚴重程度由低到高進行積分，分別為 0、1、2、3 分。（1）痊愈：經(jīng)治療48 h，患者體溫恢復正常，癥狀、體征全部消失，且5 d內病情無反復者;（2）顯效：經(jīng)治療48 h，患者體溫恢復正常，其他癥狀、體征積分值降低>70%;（3）有效：經(jīng)治療72 h，體溫恢復正常，但5 d內仍有反復，其他癥狀、體征積分值降低30%～70%;（4）無效：經(jīng)治療72 h后，患者的癥狀、體征積分值降低<30%或病情惡化者。

痊愈率=痊愈病例數(shù)/總例數(shù)×100%

總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.6 ?統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)資料，計量資料以“x±s”表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ?兩組患者療效比較

治療5 d后，觀察組痊愈率為62.82%，對照組為46.15%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組總有效率為94.87%，對照組為88.46%，兩組總有效率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 ?兩組患者對乙酰氨基酚使用情況

治療5 d后，觀察組和對照組使用對乙酰氨基酚片分別為（1.96±1.09）片和（2.59±1.18）片，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3 ?兩組患者臨床癥狀消退時間比較

與對照組比較，觀察組喉嚨腫痛、流涕及肌肉酸痛消退時間較短，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.01）。見表2。

2.4 ?兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者的炎癥因子CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療5 d后，與治療前比較，兩組患者的血清CRP、TNF-α及IL-6水平均顯著降低（P<0.01）;且觀察組患者的CRP、TNF-α及IL-6水平顯著低于對照組（P<0.01）。見表3。

2.5 ?兩組患者不良反應比較

觀察組出現(xiàn)5例不良反應，對照組出現(xiàn)4例不良反應，停藥24 h后均有所緩解。兩組間不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.731>0.05）。見表4。

3 討論

流感病毒屬正黏病毒科，可以導致急性呼吸道疾病[7]。病毒入侵人體后，其子代病毒通過神經(jīng)氨酸酶的出芽作用導致擴散感染。流感病毒由于可以通過飛沫、人與人接觸、與帶有病毒的物品接觸等途徑進行傳播，因此，具有很強的傳染性，且傳播速度快，易于造成一定范圍內的暴發(fā)和流行[8]。雖然流感屬于自限性疾病，但免疫力低下患者易誘發(fā)重癥肺炎，若治療不及時可導致患者出現(xiàn)呼吸困難、多器官功能衰竭等[9]。

抗病毒治療為臨床上治療流感的最常用方法之一，其常用藥物有利巴韋林、奧司他韋、扎拉米韋等[10]。研究表明，奧司他韋是一線抗流感病毒的藥物，是一種高選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其通過競爭性結合神經(jīng)氨酸酶的活性位點，達到抑制宿主細胞釋放病毒、減少病毒顆粒的聚集與擴散的目的，是治療流感的有效藥物，主要對甲、乙型流感有效[11-12]。然而近年來有研究證實了耐奧司他韋流感病毒株的出現(xiàn)[11，13-14]。目前，中醫(yī)藥在臨床已經(jīng)被廣泛應用于治療流感，且優(yōu)勢明顯。中醫(yī)學中無“流行性感冒”之病名，可將其歸屬于“瘟疫”范疇，由時行病邪即戾氣引起，在《黃帝內經(jīng)》《傷寒雜病論》《瘟疫論》等均有記載[14]。現(xiàn)代藥理學研究顯示，六神膠囊具有較好的抗病毒和抑制炎癥的作用，可以顯著降低甲流小鼠模型體內的炎癥因子IL-6和TNF-α的水平[15-16];體外研究亦表明其對不同復制階段的病毒均有明顯抑制作用[17]。此外，已有臨床研究表明，六神丸治療流行性感冒療效良好，可顯著改善患者咽喉部炎癥，調節(jié)流感患者體內的免疫應答過程[18]。

本臨床研究結果顯示，六神膠囊與磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合使用，能明顯縮短患者喉嚨腫痛、肌肉酸痛等癥狀的消退時間，顯著降低對乙酰氨基酚的使用量，且臨床治療流感的痊愈率顯著高于磷酸奧司他韋單用。CRP、IL-6、TNF-α是機體內重要的促炎細胞因子，CRP是一種臨床常用的炎癥反應的敏感指標，在正常人體血清中濃度很低（<5 mg/L），但當機體處于應激、感染、外傷等狀態(tài)時，其濃度異常升高[19]。TNF-α與IL-6在機體的細胞功能調節(jié)、參與炎癥反應以及免疫等過程中均發(fā)揮重要作用，且都是由活化的單核-巨噬細胞分泌的細胞因子。同時TNF-α與IL-6可通過促進內皮細胞表達黏附分子等，達到增強局部的炎癥反應的效果。流感病毒可誘導巨噬細胞釋放TNF-α與IL-6，使局部血管擴張，導致炎癥反應，加重對機體的病理性損傷[20]。對患者的血清CRP、IL-6、TNF-α水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療5 d后，血清CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著低于治療前，且治療后觀察組患者的炎癥因子水平顯著低于對照組，表明六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋能夠有效地減輕流感患者的炎性反應，使病情好轉。對藥物不良反應進行觀察，結果顯示觀察組和對照組均未出現(xiàn)嚴重不良反應事件，僅出現(xiàn)惡心、嘔吐、輕微腹瀉等輕度不良反應，且停藥24 h有所緩解，兩組不良反應發(fā)生率亦無統(tǒng)計學差異，表明六神膠囊與磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合使用不會增加不良反應，臨床應用較為安全。

綜上所述，六神膠囊與磷酸奧司他韋聯(lián)用具有協(xié)調作用，療效優(yōu)于磷酸奧司他韋膠囊單用，六神膠囊可通過多途徑、多靶點增強抗病毒作用，抑制炎癥，達到盡快消除流感患者臨床癥狀、提高療效、縮短流感病程的作用。

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