張赟 王靜

摘要： 肺炎支原體肺炎是兒童社區(qū)獲得性肺炎常見的類型之一，然而，近年SMPP病例逐漸增多，并可遺留小氣道壁增厚、細(xì)支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、 肺纖維化等慢性肺疾病，也可誘發(fā)支氣管哮喘。多個(gè)研究表明，支原體肺炎后引起肺部結(jié)構(gòu)異常普遍存在，目前研究表明，MMP/TIMP平衡及 TGF-β1與慢性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的聯(lián)系。通過評估MMP/TIMP 平衡及 TGF-β1水平檢測慢性肺損傷的發(fā)生，可能會成為肺炎支原體肺炎發(fā)生慢性肺損傷臨床治療的新策略。

關(guān)鍵詞：基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）;金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）; TGF-β1;肺炎支原體肺炎;慢性肺損傷

【中圖分類號】R563.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）02-01

肺炎支原體肺炎（MPP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎常見的類型之一， 約占兒童肺炎病原的 15%～40%。盡管肺炎支原體肺炎大多數(shù)病情 輕微，預(yù)后良好，部分甚至可以自限性，但也可導(dǎo)致重癥肺炎，并可遺留小氣道壁增厚、細(xì)支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、 肺纖維化等慢性肺疾病，也可誘發(fā)支氣管哮喘[1]。多個(gè)研究表明，支原體肺炎后引起肺部結(jié)構(gòu)異常普遍存在[2]，目前研究表明 MPP導(dǎo)致的肺部結(jié)構(gòu)異常，多傾向于免疫學(xué)機(jī)制。

肺組織的慢性損傷涉及到大量的炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致了細(xì)支氣管上皮細(xì)胞壞死、脫落，纖維母細(xì)胞增殖，膠原增生，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，微血管生成和纖維化形成。小氣道進(jìn)行性損傷與炎癥反應(yīng)反復(fù)發(fā)生，上皮細(xì)胞再生不足及組織迷行修復(fù)，致過度纖維化， 形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致小氣道纖維性的部分或完全閉塞。其中 MMPs/TIMPs平衡是維持 細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的決定因素，ECM的降解和沉 積失衡是導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)異常構(gòu)建、肺實(shí)質(zhì)破壞及間質(zhì)增生的重要原 因。MMPs 表達(dá)過量降解組織結(jié)構(gòu)，而 TIMPs 表達(dá)過量可能致組織過度修復(fù)[3]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類高度 保守的鈣鋅離子依賴性內(nèi)切酶超家族，幾乎能夠降解細(xì)胞外基質(zhì) （extracellular matrix，ECM）的所有蛋白成分。在特定條件下，MMPs 活性調(diào)節(jié)機(jī)制的失衡使 MMPs 的活性異常升高，導(dǎo)致多種疾病和病理狀態(tài) [4]。金屬蛋白酶抑制劑 （tissue inllibitor of metalloproteinase，TIMPs）它是一個(gè)低分子質(zhì)量蛋白質(zhì)家族，由分泌 MMPs的細(xì)胞同時(shí)分泌。TIMPs不僅對維持細(xì)胞外基質(zhì)的正常生理 功能有重要作用，而且與細(xì)胞的生長、發(fā)育和分化及組織的重塑等生 理或病理過程。

MMPs和TIMPs以非共價(jià)鍵方式形成酶—抑制劑復(fù)合物，在肺纖 維化過程中，MMPs和TIMPs 的平衡調(diào)節(jié)具有重要作用，包括多種細(xì)胞損傷的形成，激活潛在的細(xì)胞因子和肌成纖維細(xì)胞，維護(hù)ECM 的代謝穩(wěn)態(tài)，在肺纖維化的形成、發(fā)展及炎癥持續(xù)發(fā)面起了重要作用[5]。MMPs 與金屬蛋白酶組織抑制劑 （tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs） 的比例失調(diào)及 MMPs之間的不協(xié)調(diào)變化，均可使基質(zhì)溶解活性下降、膠原沉積，導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。

MMPs/TIMPs 的比率失衡被認(rèn)為多種肺部疾病的關(guān)鍵。近幾年， MPP/TIMPs 與慢性氣道炎性疾病如肺纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、 COPD、支氣管哮喘的關(guān)系受到學(xué)者們的關(guān)注。MMPs及其特異性抑制因子參與多種呼吸道與氣道重塑相關(guān)的疾病，研究發(fā)現(xiàn) MMPs與其抑制因子比率失衡是呼吸道纖維化疾病例如哮喘，肺纖維化，囊性纖維化和慢性阻塞性肺疾病[6-8]，是支氣管組織破壞和修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）已應(yīng)用在間質(zhì)性肺疾病的病理學(xué)和作為特發(fā) 性肺纖維化診斷和預(yù)后一種標(biāo)志物[9]。與哮喘發(fā)病相關(guān)的主要有 MMP-2、MMP-3 和 MMP-9，其中關(guān)系最密切的是 MMP-9[10-11]。在哮 喘患者的 BALF、痰液及血清中均檢測到 MMP-9 含量明顯升高。哮喘小鼠氣道粘膜包括膠原 I、III、V 和纖連蛋白的表達(dá)與細(xì)胞外MMPs 和TIMPs的表達(dá)之間的局部失衡有關(guān)[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)MMP-9廣泛參與各種肺纖維化疾病，從常見肺部疾病超急性的超敏反應(yīng)哮喘和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）[13]到慢性肺部疾病阻塞性肺氣腫[14]; 從常見的遺傳性疾病囊性纖維化[15.16]到間質(zhì)性肺疾病[17]。有研究IPF患者血清、血漿、肺泡灌冼液及肺組織中MMP-7明顯增高，在亞臨床間質(zhì)性肺病中明顯增高，且MMP-7與用力肺活量占預(yù)計(jì)值及一氧化碳彌散度占預(yù)計(jì)值呈負(fù)相關(guān)，并推測可作為特發(fā)性肺纖維化的生物標(biāo)記物[18]。周樂飛等研究發(fā)現(xiàn)患者血清MMP-7的濃度與呈明顯負(fù)相關(guān)，并推測可作為肺纖維化病情嚴(yán)重的參考指標(biāo)[19]。

在 MMPs/TIMPs的失街中，細(xì)胞因子等起著一定的作用，其中對 TGF-β研究較多，同時(shí)TGF-β也是導(dǎo)致纖維肺纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子， 并且 TGF-β對 MMP-9 的產(chǎn)生具有重要的作用，兩者在肺的重塑中起 著重要的作用[20]。研究表明，大鼠肺纖維化與TGF-β1活化有關(guān)， 并且可以上調(diào) MMP及MMP抑制劑及基因的表達(dá)[21]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-beta，TGF-β）可通過多種機(jī)制參 與急性及慢性肺損傷、肺纖維化，TGF-β1是最關(guān)鍵的因子。研究證 實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子參與氣道重塑主要通過以下兩方面：（1）轉(zhuǎn)化生長因 子具有誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成肌成纖維細(xì)胞的作用，同時(shí)能夠激 活間質(zhì)成纖維細(xì)胞，使氣道肌成纖維細(xì)胞大量聚集，肌成纖維細(xì)胞具 有合成膠原的能力;（2）轉(zhuǎn)化生長因子β能都降低基質(zhì)金屬蛋白酶的 活性，增加此酶抑制劑的活性，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解減少，氣道上皮 基質(zhì)問大量膠原沉積，導(dǎo)致氣道上皮纖維化[22]。研究表明TGF-β1 并且可作為上游蛋白，通過中介分子（血管內(nèi)皮細(xì)胞因子、Fas 等） 進(jìn)行介導(dǎo) MMP 高表達(dá)，引起膠原蛋白合成與分解失衡，導(dǎo)致膠原沉積及纖維化等，進(jìn)一步加重肺損傷。此外TGF-β1還能直接導(dǎo)致細(xì)胞外 基質(zhì)成分合成增加，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展。

綜上所述，MMP/TIMP平衡及 TGF-β1與慢性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的聯(lián)系。研究表明，肺炎支原體患者急性期MMP-9產(chǎn)生明顯升高，與中性粒細(xì)胞浸潤相關(guān)，治療后可下降至正常，并且 MMP-9 與肺炎支原體患者發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間相關(guān)[23]。MMP/TIMP 平衡及TGF-β1水平與肺炎支原體肺炎發(fā)生慢性肺損傷的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。通過評估MMP/TIMP 平衡及 TGF-β1水平檢測慢性肺損傷的發(fā)生，可能會成為肺炎支原體肺炎發(fā)生慢性肺損傷臨床治療的新策略。

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作者簡介：張赟，女，1983年10月，漢，籍貫山東德州，學(xué)歷博士，職稱：主治醫(yī)師，研究方向：兒童呼吸系統(tǒng)疾病

基金支持：2018年濟(jì)南市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會科技計(jì)劃項(xiàng)目2018-1-32