鄧萬冰，李 朋，孫龍宇，劉潤禹，張 鋮，劉 勇，何延政，孫曉磊，2*

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血管外科，2.介入醫(yī)學部，四川 瀘州 646000)

全球外周動脈疾病患者現已超過2億，嚴重影響其生活質量，并造成嚴重的社會經濟負擔[1]。臨床常以腔內方式治療外周動脈疾病，經股淺動脈植入支架可明顯改善血管通暢性，且具有良好的形態(tài)學收益[2-3]，但治療后可能出現支架內再狹窄(in-stent restenosis， ISR)。作為高親脂性、抗增殖藥物，紫杉醇可明顯抑制內膜增生，具有良好抗再狹窄作用[4-6]；但關于動脈疾病患者接受紫杉醇涂層球囊支架術后安全問題仍有較大爭議[7]。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價紫杉醇涂層球囊治療股腘動脈ISR與術后患者死亡的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 由2名研究員獨立檢索PubMed、Cochrane、EMbase、中國知網、維普數據庫及萬方醫(yī)學網內自建庫至2021年9月1日收錄文獻，英文檢索詞為“femoropopliteal artery”“femoral artery”“in-stent restenosis”“ISR”“drug-coated balloon”“drug-eluting balloon”“DCB”“DEB”“paclitaxel-coated balloon”“PCB”“paclitaxel-eluting balloon”“PEB”，中文檢索詞為“股腘動脈”“股動脈”“支架內再狹窄”“藥物涂層球囊”，檢索方法為自由詞聯合檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①隨機對照試驗(randomized controlled trial， RCT)；②以股腘動脈ISR患者為觀察對象；③試驗組采用紫杉醇涂層球囊、對照組以普通球囊進行干預。排除標準：①無法提取所需數據或無法獲得全文的文獻；②重復發(fā)表文獻。篩選意見不一致時，與第3名研究員討論決定。

1.3 資料提取與文獻質量評價 提取所納入文獻的第一作者、作者國籍、發(fā)表年份、病例數、受試者平均年齡、干預措施、隨訪時間及死亡例數等。由2名研究員采用Cochrane手冊提供的RCT偏倚風險評估工具獨立完成偏倚風險評價，意見存在分歧時，與第3名研究員討論后達成一致。偏倚風險評價包括7個條目：①選擇偏倚(隨機序列產生)；②分配隱藏；③實施偏倚；④測量偏倚；⑤隨訪數據的完整性(隨訪偏倚)；⑥報告偏倚；⑦其他偏倚。對每個條目以低風險、不清楚及高風險加以判定。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用RevMan 5.3統(tǒng)計分析軟件。以χ2檢驗和I2檢驗分析納入研究間的異質性，P>0.1且I2≤50%提示無明顯異質性，選擇固定效應模型；P≤0.1或I2>50%提示存在明顯異質性，應以隨機效應模型進行分析。以風險比(risk ratio， RR)為效應量，評價組間死亡率的差異，并計算95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選與質量評價 初步檢出406篇相關文獻，去除重復文獻并閱讀題目、摘要后剩余9篇文獻，仔細閱讀全文，最終納入4項RCT[8-11]。4項研究中，3項[8-9,11]為來自德國的多中心RCT，1項[10]為來自中國的單中心RCT；2項[10-11]采用單盲法，1項[8]未采用盲法，1項[9]未具體說明；共納入351例股腘動脈ISR患者，試驗組(n=183)均以紫杉醇涂層藥物球囊、對照組(n=168)均以普通球囊干預；術后隨訪0.5～26.0個月，平均(18.5±7.6)個月。文獻基本特征見表1，質量評價見表2。

表1 4篇紫杉醇涂層球囊治療股腘動脈ISR患者文獻基本資料

表2 4篇紫杉醇涂層球囊治療股腘動脈ISR患者文獻質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 異質性分析 以異質性分析評價涉及總死亡率及不同時間段死亡率的文獻，結果顯示文獻無明顯異質性(P均>0.1，I2均=0)，故采用固定效應模型進行分析。

2.2.2 匯總分析 試驗組總死亡率為4.92%(9/183)，對照組為4.76%(8/168)，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.02，95%CI(0.41，2.52)，P=0.96]，見圖1A。對3項研究[8-9，11]所涉260例患者6個月隨訪結果顯示，試驗組死亡率為2.90%(4/138)，對照組為3.28%(4/122)，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.88，95%CI(0.27，2.94)，P=0.84]，見圖1B。對3項研究[8，10-11]所涉247例患者隨訪6～12個月結果顯示，試驗組死亡率為2.33%(3/129)，對照組為3.39%(4/118)，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.71，95%CI(0.16，3.06)，P=0.64]，見圖1C。對2項研究[9，11]所涉143例患者隨訪12～24個月結果顯示，試驗組死亡率為2.70%(2/74)，對照組為0(0/69)，差異無統(tǒng)計學意義[RR=4.73，95%CI(0.24，95.09)，P=0.31]，見圖1D。

3 討論

目前圍繞紫杉醇涂層球囊治療股腘動脈ISR是否與術后患者死亡有關的爭議仍較多。本研究針對4項評估紫杉醇涂層球囊治療股腘動脈ISR單終點死亡率研究進行Meta分析，結果顯示試驗組與對照組總死亡率相近，分別為4.92%及4.76%；進一步分析顯示，不同隨訪時間內，試驗組術后患者死亡率均與對照組無顯著差異，均與KATSANOS等[7]關于紫杉醇增加下肢股腘動脈治療后患者死亡率的結果相悖。SCHNEIDER等[12]采用Meta分析探究經紫杉醇DCB治療后股動脈疾病患者死因，結果顯示心臟、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、腎臟疾病和感染等死因均與使用紫杉醇無明顯相關性；進一步對低、中、高劑量紫杉醇行亞組分析，發(fā)現高劑量紫杉醇亦不增加患者死亡風險。ALBRECHT等[5]分析4項RCT，發(fā)現紫杉醇球囊組2年死亡16例(16/184，8.70%)，普通球囊組死亡13例(13/185，7.03%)，組間死亡率無明顯差異(P>0.05)，且未發(fā)現與紫杉醇相關的特殊死亡因素。

楊衛(wèi)兵等[13]觀察8例接受紫杉醇化學治療后死亡的晚期非小細胞肺癌患者，其中4例存在肺部感染，2例存在心臟損傷；紫杉醇雖可引起心律失常和心肌損傷等臨床事件[14]，但晚期非小細胞肺癌患者同時接受高劑量輻射或其他化學治療藥物，且晚期肺癌預后不佳。作為抗癌藥物，紫杉醇用于全身化療時的靜脈注射劑量遠高于涂層球囊表面劑量，故可認為患者死因主要與腫瘤異質性及個體差異等有關，而與紫杉醇無直接相關。SHULMAN等[15]報道，紫杉醇治療乳腺癌毒性較低，且可能減少死亡率。SCHELLER等[4]對紫杉醇治療冠狀動脈病變后的生存率進行Meta分析，發(fā)現紫杉醇球囊組3年死亡率明顯低于對照組[7.28%vs.10.03%，RR=0.73，95%CI(0.53，1.00)，P=0.05]，且其中心臟原因導致的死亡率同樣亦小于對照組[2.98%vs.5.55%，RR=0.53，95%CI(0.33，0.85)，P=0.01]。

IIDA等[3]研究表明，股腘動脈植入鎳鈦金屬支架后3年內支架通暢率高于普通球囊(73%vs.51%，P=0.033)，但仍無法避免ISR。紫杉醇具有明顯抗增殖及抗狹窄作用，或可為治療ISR提供新方向[10]。SCHELLER等[4]的Meta分析結果也顯示，紫杉醇涂層球囊治療冠脈ISR可明顯降低靶病變血運重建率及主要不良心血管事件，且未增加死亡率。CASSESE等[6]報道，紫杉醇涂層球囊治療股腘動脈ISR后12個月，靶病變血運重建及復發(fā)性ISR發(fā)生率明顯低于普通球囊。

本研究的局限性：①納入文獻量過??；②部分研究失訪人數較多；③隨訪時間相對較短；④研究對象僅來自德國與中國。

綜上，紫杉醇涂層球囊治療股腘動脈ISR安全可靠，與術后患者死亡無明顯關聯。