CMTM家族成員在腫瘤細(xì)胞中的分子機(jī)制及潛在臨床價(jià)值

姜 輝， 牟笑笑， 楊曉云*

(1)濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山東， 濰坊 261053；2)濰坊醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，山東， 濰坊 261053)

含有MARVEL跨膜結(jié)構(gòu)域的趨化素樣因子基因家族(CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing family of genes，CMTM family)是由我國(guó)學(xué)者在國(guó)際上首次報(bào)道的新的基因家族，其在人體內(nèi)的生物學(xué)作用廣泛，與免疫、造血和生殖系統(tǒng)以及腫瘤具有密切關(guān)系[1,2]。CMTM家族包括CKLF和CMTM1-8。CMTM家族成員具有不同的剪接體。其中，至少1種剪接體表達(dá)的蛋白質(zhì)具有MARVEL跨膜結(jié)構(gòu)域。并且此家族成員中，CKLF、CMTM1、CMTM2進(jìn)化活躍，其他成員較為保守。據(jù)報(bào)道，CMTM家族在腫瘤和正常組織中有著表達(dá)差異，提示CMTM家族可能作為腫瘤相關(guān)基因調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為[3]。Table 1列出了CMTM家族成員在不同腫瘤中的表達(dá)情況及分子信號(hào)機(jī)制。CMTM家族表達(dá)的蛋白質(zhì)具有潛在的重要臨床意義。例如，在預(yù)測(cè)腫瘤分期、癌癥患者診斷與預(yù)后、化療耐藥等方面會(huì)發(fā)揮重要作用。CMTM家族也可作為抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。深入研究CMTM為靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥具有廣闊的空間，可為相關(guān)癌癥的治療提供新方案。本文綜述了CMTM家族在卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等腫瘤細(xì)胞中信號(hào)分子機(jī)制、生物學(xué)行為及其潛在的臨床價(jià)值。

Table 1 Expressions and signaling pathways of CMTM family members in cancers

1 趨化素樣因子基因家族調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

1.1 調(diào)控細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡進(jìn)程

細(xì)胞周期和凋亡的機(jī)制較為復(fù)雜，是受到多基因嚴(yán)格調(diào)控的過(guò)程。CMTM4可以阻滯腫瘤細(xì)胞G2/M期轉(zhuǎn)換，抑制細(xì)胞增殖；CMTM5能夠上調(diào)Bax, Bad等因子表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；CMTM6能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1/S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖；CMTM7能夠使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在G1/S期，從而抑制細(xì)胞增殖[4-6]。

1.2 調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移分子機(jī)制之一[7]。CMTM2能夠抑制腫瘤細(xì)胞的EMT進(jìn)程[8]。CMTM3可通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription，STAT3)/Twist1/EMT信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[9]。

1.3 調(diào)控表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)的信號(hào)通路

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的異?；罨軌蚣せ钇湎掠涡盘?hào)通路，參與腫瘤的惡性生物學(xué)行為[10]。Ras/RAF/MEK/ERK和磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號(hào)通路是EGFR激活后啟動(dòng)的2條主要下游通路。CMTM4和CMTM5能抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[11-13]。CMTM7通過(guò)抑制EGFR/AKT通路發(fā)揮抑癌作用[6]。

1.4 調(diào)控腫瘤相關(guān)免疫因子

程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)是一種重要的免疫抑制分子，其位于T淋巴細(xì)胞上。程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)是大小為40 kD的跨膜蛋白質(zhì)，位于腫瘤細(xì)胞上。PD-1/PD-L1可向T淋巴細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，抑制T淋巴細(xì)胞增殖分化并誘導(dǎo)其凋亡。CMTM6是調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性的關(guān)鍵蛋白質(zhì)并能夠與PD-L1相互作用，保護(hù)其不被溶酶體降解[14]。CMTM6能夠在蛋白質(zhì)水平上調(diào)節(jié)PD-L1，可減少PD-L1的泛素化并增加PD-L1蛋白的半衰期，并受到CMTM4的協(xié)同作用[15]。CMTM6的缺失能夠降低PD-L1的表達(dá)，但不會(huì)通過(guò)降低細(xì)胞表面MHC I類(lèi)分子的表達(dá)影響抗原提呈[14,16]。

2 趨化素樣因子基因家族在腫瘤細(xì)胞中調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能

2.1 卵巢癌

卵巢癌在婦科腫瘤中發(fā)病率較高，對(duì)婦女的健康造成巨大威脅。Li等[17]研究結(jié)果表明，在80例上皮性卵巢癌標(biāo)本中，CMTM5有著不同程度的表達(dá)下調(diào)，只有少數(shù)陽(yáng)性表達(dá)。但在大多數(shù)卵巢囊腺瘤(12例中的10例)和正常卵巢表面上皮組織樣本(10例中的9例)均表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性或中度陽(yáng)性表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)，超過(guò)46.2%(39例中的18例)的低分化卵巢癌CMTM5表達(dá)缺失，而高分化或中分化的卵巢癌CMTM5表達(dá)缺失率為14.6%(41例中的6例)。提示CMTM5的表達(dá)與腫瘤分化狀態(tài)具有一定的相關(guān)性。同時(shí)，術(shù)前糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平大于500 mIU/mL的患者，CMTM5表達(dá)丟失率與小于500 mIU/mL的患者相比，有增加[17]。提示CMTM5與卵巢癌的腫瘤分化及預(yù)后相關(guān)，但是CMTM5在卵巢癌中生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.2 乳腺癌

CMTM家族在乳腺癌中的表達(dá)與臨床病理參數(shù)和預(yù)后相關(guān)。有文獻(xiàn)[18,22]報(bào)道了CMTM家族在乳腺癌患者中的轉(zhuǎn)錄水平，發(fā)現(xiàn)CMTM1和CMTM6的轉(zhuǎn)錄水平顯著上調(diào)，而CMTM5和CMTM7的轉(zhuǎn)錄水平則顯著下調(diào)；同時(shí),還研究了CMTM家族mRNA水平與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者CMTM4、CMTM5 mRNA水平低于淋巴結(jié)陰性的患者，并且雌激素受體和孕激素受體陽(yáng)性的患者CMTM4、CMTM5和CMTM7 mRNA水平下降[18]。在HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者中，CMTM6、CMTM7 mRNA表達(dá)水平顯著降低，而CMTM3 mRNA表達(dá)水平顯著升高[18]；在其與預(yù)后的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，CMTM5、CMTM6、CMTM7 mRNA的高水平表達(dá)或CMTM4 mRNA的低水平表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后較好[18]。由于CMTM5、CMTM7在乳腺癌組織中的變化較為顯著，提示CMTM5和CMTM7可以作為乳腺癌的預(yù)后生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。此外，據(jù)Tian等[19]研究報(bào)道，CMTM6高表達(dá)的三陰性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)較短，提示CMTM6可作為預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但關(guān)于CMTM家族在乳腺癌中的調(diào)控機(jī)制目前仍不清楚。

2.3 肝癌

肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的90%，是第6大常見(jiàn)癌癥[20]。在肝細(xì)胞癌中，CMTM家族可參與細(xì)胞EMT過(guò)程并調(diào)控多種腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路[21]。CMTM2被認(rèn)為是一種潛在的腫瘤抑制因子，能夠參與肝細(xì)胞癌的EMT過(guò)程。在CMTM2表達(dá)下調(diào)的肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中，細(xì)胞上皮標(biāo)志物E-鈣黏著蛋白和β-聯(lián)蛋白(β-catenin)的表達(dá)降低，而細(xì)胞間充質(zhì)標(biāo)記物N-鈣黏著蛋白、波形蛋白、ZEB1(zincfingerE-box binding homeobox 1)和ZEB2的表達(dá)增加，提示CMTM2的表達(dá)下調(diào)能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的EMT過(guò)程[8]；CMTM5會(huì)通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)抑制肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)、遷移及侵襲并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12]。其機(jī)制可能為CMTM5下調(diào)PI3K, p85, pAKT及其下游信號(hào)Bcl2, 細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1), 細(xì)胞周期蛋白E(cyclin E), MMP2(matrix metalloproteinase 2)和MMP9的表達(dá)，并上調(diào)p21, Bax, Bad, 切割胱天蛋白酶-3來(lái)發(fā)揮抑癌作用[12]；CMTM7可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期抑制腫瘤增殖。在CMTM7過(guò)表達(dá)的肝細(xì)胞癌中，p27表達(dá)增高，細(xì)胞周期蛋白 D1、CDK 4(cyclin dependent kinase 4)和CDK 6的表達(dá)降低。并且p27能夠與cyclin D1/CDK 4/CDK 6復(fù)合物結(jié)合并抑制其活性，阻滯G1/S周期轉(zhuǎn)換，從而抑制肝細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖[6]。此外，Ras/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信號(hào)通路是EGFR激活后啟動(dòng)的2條主要下游通路，能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖。CMTM7過(guò)度的表達(dá)能夠抑制AKT激活，而對(duì)ERK激活無(wú)影響，提示CMTM7也可能通過(guò)抑制EGFR/AKT通路來(lái)抑制細(xì)胞增殖[6]。

CMTM家族在判斷肝細(xì)胞癌病理分級(jí)、預(yù)后等方面具有巨大的潛在臨床價(jià)值。Song等[23]經(jīng)生物學(xué)分析顯示，在肝細(xì)胞癌組織中CMTM1 mRNA表達(dá)水平上調(diào)，并且CMTM1的低表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者更長(zhǎng)的無(wú)病生存期相關(guān)。而基于免疫組化的生存分析顯示，CMTM1陰性組肝細(xì)胞癌患者預(yù)后明顯低于CMTM1陽(yáng)性組(P< 0.05)；有研究發(fā)現(xiàn)，CMTM2的表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者的腫瘤分級(jí)顯著相關(guān)(P<0.05)，而與其他臨床病理特征無(wú)相關(guān)性。并且Guo等[24]進(jìn)行COX回歸分析表明，CMTM2是肝細(xì)胞癌患者有關(guān)預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素；CMTM4 mRNA在肝細(xì)胞癌組織中表達(dá)上調(diào)，并與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后不良相關(guān)[25]。提示CMTM4 mRNA可作為肝細(xì)胞癌潛在的預(yù)后預(yù)測(cè)及診斷指標(biāo)；CMTM5的過(guò)表達(dá)能夠抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，并可作為miR-10b-3p的靶基因而被抑制表達(dá)[26]。Guan等[26]在肝細(xì)胞癌組織和細(xì)胞系中檢測(cè)到miR-10b-3p表達(dá)上調(diào)，而CMTM5的表達(dá)下調(diào)。他們還證實(shí)了miR-10b-3p上調(diào)和CMTM5下調(diào)與總生存期縮短相關(guān)。提示CMTM5和miR-10b-3p可作為肝細(xì)胞癌患者潛在的預(yù)后預(yù)測(cè)的因子。另有研究顯示，CMTM5 rs3811178和CMTM6 rs164207位點(diǎn)的多態(tài)性可能參與了中國(guó)南方人群肝細(xì)胞癌的遺傳易感性[27]；粗梁-團(tuán)塊型肝細(xì)胞癌(macrotrabecular-massive，MTM)是肝細(xì)胞癌的特殊亞型，Liu等[28]研究表明，CMTM6和PD-L1的共表達(dá)對(duì)粗梁-團(tuán)塊型肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后有著不良影響，并認(rèn)為CMTM6為肝細(xì)胞癌患者的危險(xiǎn)因素。而Zhu等[29]研究表明，在肝細(xì)胞癌組織中CMTM6表達(dá)下調(diào)，并且CMTM6的表達(dá)與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白水平及患者預(yù)后有顯著關(guān)系。他們認(rèn)為，CMTM6陰性表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后不良相關(guān)。綜上所述，CMTM6在對(duì)肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后影響中得到了矛盾的結(jié)果，這體現(xiàn)了CMTM6在肝細(xì)胞癌中表達(dá)與調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性。提示關(guān)于CMTM6與肝細(xì)胞癌的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

2.4 胃癌

在胃癌細(xì)胞中，CMTM家族會(huì)影響癌細(xì)胞有氧糖酵解并參與細(xì)胞EMT過(guò)程。長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long noncoding RNA, lncRNA)在腫瘤的有氧糖酵解中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。CMTM2可參與lncRNA對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用[31]。Qian等[31]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈基因間lncRNA01391(LINC01391)的過(guò)表達(dá)能夠抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和有氧糖酵解，但敲低LINC01391則表現(xiàn)出相反的作用。他們還發(fā)現(xiàn)，miR-12116可能與CMTM2的3′UTR具有共享結(jié)合位點(diǎn)，提示miR-12116和CMTM2可能共同參與LINC01391對(duì)胃癌細(xì)胞遷移、侵襲及有氧糖酵解的抑制作用[31]；CMTM3可下調(diào)Twist1的表達(dá)，來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的EMT過(guò)程。Twist是一種誘導(dǎo)EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，與腫瘤血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為有著密切的關(guān)系[32]。Yuan等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CMTM3通過(guò)上調(diào)E-鈣黏著蛋白的表達(dá)和下調(diào)N-鈣黏著蛋白、波形蛋白和Twist1的表達(dá)來(lái)抑制EMT。提示CMTM3能夠通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3/Twist1/EMT信號(hào)通路抑制胃癌轉(zhuǎn)移[9]。CMTM7作為抑癌基因在胃癌中表達(dá)下調(diào)，而SOX 10可通過(guò)調(diào)控CMTM7的表達(dá)來(lái)調(diào)控胃癌的增殖和腫瘤生長(zhǎng)[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中，CMTM7和SOX10的表達(dá)均顯著下調(diào)，且兩者的表達(dá)模式具有強(qiáng)相關(guān)性(r=0.6455, P<0.001)[33]。提示SOX10可以作為CMTM7的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，介導(dǎo)CMTM7在胃癌中的表達(dá)。

在胃癌中，CMTM家族在預(yù)測(cè)患者總生存期、腫瘤分級(jí)等方面具有潛在臨床價(jià)值。CMTM3是miR-135b-5p的一個(gè)特異性靶點(diǎn)，并且兩者在胃癌中的表達(dá)成負(fù)相關(guān)[34]。CMTM3的過(guò)度表達(dá)或使用抑制劑阻礙miR-135b-5p的表達(dá)都能夠抑制胃癌細(xì)胞系SGC-7901的增殖和侵襲，且促進(jìn)其凋亡[34]。由此提示，miR-135b-5p/CMTM3軸可能為預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后和制定治療策略提供了新靶點(diǎn)；Li等[35]研究表明，CMTM6高表達(dá)患者的總生存期短于低表達(dá)的患者。PD-L1陽(yáng)性表達(dá)患者的總生存期也明顯短于PD-L1陰性表達(dá)的患者。并且在胃癌組織中，CMTM6表達(dá)與PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)具有顯著相關(guān)性。由此提示，CMTM6表達(dá)可能是PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhang等[36]研究認(rèn)為，CMTM6和PD-L1聯(lián)合檢測(cè)可作為判斷胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)；另有研究表明，胃癌組織中，CMTM7 mRNA的表達(dá)水平明顯低于正常組織(P<0.001)，并且水平隨著腫瘤分級(jí)增加，CMTM7 mRNA表達(dá)逐漸降低(P<0.001)[33]。Kaplan-Meier生存曲線和log-rank檢驗(yàn)分析顯示，CMTM7高表達(dá)患者的總生存期顯著提高[33]。提示CMTM7在胃癌中的低表達(dá)將是某些胃癌患者預(yù)后不良的潛在危險(xiǎn)因素。

2.5 結(jié)直腸癌與胰腺癌

在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中，PI3K/AKT、MEK/ERK1/2、JAK/STAT3信號(hào)通路有著重要作用[37-40]。CMTM3在結(jié)直腸癌中發(fā)生了明顯的甲基化，并可能作為結(jié)直腸癌患者早期檢測(cè)的潛在表觀遺傳生物標(biāo)志物，但其在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[41,42]。CMTM4可以誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞G2/M細(xì)胞周期阻滯，Xue等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在CMTM4過(guò)表達(dá)的細(xì)胞系中，AKT、ERK1/2和STAT3的磷酸化被抑制，而敲除CMTM4它們的磷酸化水平則升高。提示CMTM4在結(jié)直腸癌中的調(diào)控機(jī)制可能由AKT、ERK1/2和STAT3依賴(lài)的信號(hào)通路所介導(dǎo)。他們還發(fā)現(xiàn)，CMTM4的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌患者的組織學(xué)亞型、臨床分期、性別、年齡和體重之間無(wú)顯著相關(guān)性，但CMTM4高表達(dá)的患者的總生存期明顯提高。Peng等[43]研究表明，CMTM6在結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào)，并且早期結(jié)直腸癌患者CMTM6的表達(dá)水平高于晚期患者。在早期結(jié)直腸癌中，CMTM6的高表達(dá)與活躍的腫瘤免疫微環(huán)境及良好預(yù)后相關(guān)。

CMTM家族在胰腺癌中的調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能仍未完全明確，但也有研究做了初步探索。CMTM4的高表達(dá)能夠抑制胰腺癌，其機(jī)制可能為CMTM4可以負(fù)向調(diào)控PAK4來(lái)抑制PI3K/AKT通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖[11]。此外，CMTM4是胰腺星狀細(xì)胞源性外泌體miR-5703的靶點(diǎn)，miR-5703可以直接與CMTM4的3′UTR結(jié)合，并通過(guò)PAK4激活PI3K/AKT通路促進(jìn)細(xì)胞增殖[11]。CMTM8的異位表達(dá)能夠增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[44]。Shi等[44]研究發(fā)現(xiàn)，敲除CMTM8可減弱溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids，LPA)誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞遷移和侵襲。

2.6 其他腫瘤

2.6.1 口腔鱗狀細(xì)胞癌 在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，CMTM3、CMTM5常因啟動(dòng)子甲基化而表達(dá)下調(diào)，而CMTM6則高表達(dá)[5,45,46]。研究發(fā)現(xiàn)，ATAD2(ATPasefamily AAA domaincontaining 2)蛋白表達(dá)與CMTM6的表達(dá)顯著相關(guān)，并且ATAD2蛋白的過(guò)表達(dá)提示口腔鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后不良[47]。Zheng等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CMTM6和NRP1(neuropilin-1)在口腔鱗狀細(xì)胞癌中均高表達(dá)，且兩者表達(dá)顯著相關(guān)。CMTM6通過(guò)調(diào)控NRP1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CMTM6能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1/S期促進(jìn)細(xì)胞增殖，并促進(jìn)EMT。

2.6.2 前列腺癌 CMTM5在前列腺癌中幾乎不表達(dá)，但在良性前列腺增生組織中表達(dá)[13]。EGFR信號(hào)通路在前列腺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用[48]。Yuan等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CMTM5-v1可降低p-EGFRTry117以及p-AKT的水平，提示CMTM5-v1可以通過(guò)抑制EGFR和AKT的磷酸化，從而減弱前列腺癌細(xì)胞中EGF誘導(dǎo)的受體信號(hào)。

2.6.3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤，病死率高，預(yù)后差[49]。CMTM1和CMTM3能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞體外增殖和侵襲，并與患者總體生存率顯著降低相關(guān)。這表明，CMTM1和CMTM3可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制中最為重要的致癌基因[50]。并且其下游信號(hào)可能通過(guò)生長(zhǎng)因子受體，Src家族激酶和WNT的激活進(jìn)行傳遞[50]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CMTM6的過(guò)表達(dá)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高惡性程度相關(guān)[51]。

3 問(wèn)題與展望

自CMTM家族被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，對(duì)該基因家族與男性生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究開(kāi)展的越來(lái)越多。CMTM家族與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系已被廣泛研究，但要了解CMTM家族表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制，仍有許多細(xì)節(jié)需要深入研究。近年研究發(fā)現(xiàn)，CMTM家族在多種惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，并參與細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、侵襲、遷移與凋亡過(guò)程。在上述過(guò)程中，PI3K/AKT、EGFR/AKT、STAT3/Twist1/EMT等信號(hào)通路發(fā)揮著重要作用。本文綜述了CMTM家族與卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等多種常見(jiàn)惡性腫瘤的關(guān)系，但其詳盡的分子機(jī)制目前尚未完全明確。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，CMTM家族在腫瘤中的表達(dá)、生物學(xué)作用以及調(diào)控機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步完善，并為腫瘤的診斷、治療以及預(yù)測(cè)預(yù)后等方面提供新的思路和靶點(diǎn)。