李肖肖 白麗淼 張少芳 王 洋 孫 闐

1 病例資料

患者，男性，47歲，體質(zhì)量70 kg，身高163 cm，因“砸傷左拇指疼痛、出血、活動(dòng)受限1.5 h”，經(jīng)急診以“左拇指末節(jié)指骨骨折并甲床裂傷”收入院。入院診斷：①左拇指末節(jié)指骨骨折并甲床裂；②高血壓病。自受傷以來(lái)，患者神志清，精神差，無(wú)頭痛、頭暈，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)尿頻、尿痛及血尿。高血壓病史(最高達(dá)140/95 mmHg)1年，未服用藥物治療，平時(shí)不監(jiān)測(cè)血壓。無(wú)藥物過(guò)敏史?；颊呷朐汉笱獕赫?。在局部麻醉下行“左拇指末節(jié)指骨骨折并甲床裂傷，清創(chuàng)縫合、骨折固定、甲床修復(fù)術(shù)”，術(shù)中麻醉用藥為利多卡因注射液，術(shù)后生命體征平穩(wěn)，左拇指?jìng)诜罅习梢?jiàn)少量血性滲出，指端色紅潤(rùn)，皮溫暖，毛細(xì)血管回充盈反應(yīng)可，感覺(jué)麻木。手術(shù)當(dāng)天夜間患者訴傷口疼痛，因能忍受未予特殊處理。術(shù)后第2天仍訴傷口疼痛，醫(yī)囑給予洛索洛芬鈉片(迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批191105，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050437)抗炎止痛治療?；颊哂?0:30口服洛索洛芬鈉片1片(60 mg)，服藥后1.5 h(12:00)出現(xiàn)全身瘙癢，眼瞼水腫，頭、背部出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)。經(jīng)皮膚科醫(yī)師會(huì)診，初步考慮：急性蕁麻疹。建議抗過(guò)敏治療。給予鹽酸苯海拉明注射液20 mg(天津金耀藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1909291，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020617)、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg(鄭州卓峰制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：1906271B1，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19983026)肌內(nèi)注射，用藥后皮疹未消退。15:40患者因有便意下床時(shí)暈倒，意識(shí)不清，眼瞼水腫程度加重，全身性風(fēng)團(tuán)，立即給予吸氧、心電監(jiān)測(cè)，測(cè)體溫37.7℃，心率70次/分，呼吸18次，血壓58/34 mmHg，指端血氧飽和度96%，考慮為過(guò)敏性休克，立即給予腎上腺素0.5 mg肌肉注射，地塞米松注射液10 mg靜脈滴注，羥乙基淀粉40氯化鈉注射液補(bǔ)液治療。20 min后患者意識(shí)清醒，血壓101/65 mmHg。繼續(xù)給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注。1 d后患者訴蕁麻疹及瘙癢、眼瞼水腫消失，夜間睡眠可，飲食正常，大小便無(wú)異常，生命體征正常，4 d后出院。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析 此病例在服用洛索洛芬鈉片后先出現(xiàn)皮膚過(guò)敏癥狀(蕁麻疹)，對(duì)癥處理后效果不佳，后血壓下降、意識(shí)消失，診斷為過(guò)敏性休克。根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)原則進(jìn)行評(píng)價(jià)：①服用洛索洛芬鈉片后約90 min，患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過(guò)敏癥狀，后陸續(xù)出現(xiàn)眼瞼水腫、血壓下降、意識(shí)喪失等休克癥狀，時(shí)間上存在相關(guān)性；②洛索洛芬鈉片藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)中提示可能會(huì)有皮疹、蕁麻疹、休克的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有洛索洛芬鈉致過(guò)敏性休克的報(bào)道[1-2]；③該患者發(fā)生過(guò)敏性休克后未再服用洛索洛芬鈉片，并及時(shí)給予抗休克、抗炎、補(bǔ)液等治療后情況好轉(zhuǎn)，生命體征恢復(fù)；④患者術(shù)中除使用利多卡因注射液外無(wú)其他用藥，整個(gè)手術(shù)中未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，且與過(guò)敏性休克發(fā)生無(wú)時(shí)間相關(guān)性。術(shù)后第2天口服洛索洛芬鈉止痛治療后出現(xiàn)了皮疹及瘙癢癥狀，使用苯海拉明和地塞米松對(duì)癥處理后皮疹未消退。地塞米松和苯海拉明均為治療過(guò)敏性疾病藥物，但也有致過(guò)敏性休克可能。已報(bào)道[3]的地塞米松致過(guò)敏性休克病例中，過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間大多在用藥后10 min以內(nèi)，一般不超過(guò)30 min，以氣短、呼吸困難、喉頭緊縮、心慌心悸、煩躁不安為主要表現(xiàn)；苯海拉明致過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間在20 min以內(nèi)，臨床表現(xiàn)為氣促、面色蒼白、煩躁不安、大汗等[4-5]。本病例在使用以上藥物后未出現(xiàn)心慌心悸、呼吸困難、煩躁不安、大汗等癥狀，且發(fā)生意識(shí)障礙時(shí)間為用藥后3小時(shí)，時(shí)間也不符合，因此可以排除此2種藥物所致不良反應(yīng)?？紤]本病例過(guò)敏性休克很可能為洛索洛芬鈉所致。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生原因分析 過(guò)敏性休克是指外界抗原性物質(zhì)進(jìn)入已致敏的機(jī)體后，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)在短時(shí)間(數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí))內(nèi)發(fā)生的一種嚴(yán)重的全身性過(guò)敏性反應(yīng)。

洛索洛芬鈉是一種丙酸類(lèi)前體型傳統(tǒng)非甾體抗炎藥物(non steroid anti-inflammtory drugs，NSAIDs)，是一種非選擇性環(huán)氧合酶(cyclo oxygen ase,COX)受體阻滯劑，主要通過(guò)抑制前列腺素生成過(guò)程中的限速酶COX來(lái)抑制前列腺素的合成，從而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱的作用[6-7]。近年來(lái)，非甾體抗炎藥導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道越來(lái)越多，包括肝膽系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及全身性損害等，其中嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)占有一定比例，包括重癥藥疹、血管神經(jīng)性水腫和過(guò)敏性休克等，其中非選擇性環(huán)氧合酶受體阻滯劑的占比較大[8-14]。洛索洛芬鈉片引起嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率并不高，致過(guò)敏性休克報(bào)道目前國(guó)內(nèi)只有2例。

NSAIDs誘發(fā)的超敏反應(yīng)可涉及多種機(jī)制，臨床表現(xiàn)多樣。按照歐洲藥物過(guò)敏協(xié)作組分類(lèi)分為2大類(lèi)、5種亞型。第1大類(lèi)為非免疫機(jī)制介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，此類(lèi)超敏反應(yīng)在不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs藥物中存在交叉反應(yīng)，包括3種亞型；第2大類(lèi)為免疫機(jī)制介導(dǎo)的超敏反應(yīng)即過(guò)敏反應(yīng)，此類(lèi)反應(yīng)在不同類(lèi)型化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs 藥物中無(wú)交叉反應(yīng)，包括2種亞型。按照分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，本例患者發(fā)生的過(guò)敏性休克機(jī)制應(yīng)該為單一NSAID誘發(fā)蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)型，該類(lèi)型是由單一NSAIDs或者同化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)別內(nèi)的多種NSAIDs誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥后速發(fā)的蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，甚至誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)由免疫球蛋白E介導(dǎo)?；颊咄ǔo(wú)慢性蕁麻疹、慢性鼻竇炎、鼻息肉、哮喘等基礎(chǔ)病史，可以耐受其他類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs[15-16]。

本例患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)慢性蕁麻疹、鼻竇炎、哮喘等病史，平時(shí)對(duì)花粉、海鮮等不過(guò)敏，使用洛索洛芬鈉片后90分鐘先開(kāi)始出現(xiàn)蕁麻疹、瘙癢等癥狀，之后出現(xiàn)過(guò)敏性休克。此與已報(bào)道[1-2]的洛索洛芬鈉致過(guò)敏性休克的病例分析較為一致。

2.3 過(guò)敏性休克搶救 對(duì)于過(guò)敏性休克的搶救，世界過(guò)敏組織發(fā)布的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)指南[17]中提出的一線治療措施中為解除觸發(fā)物暴露，肌內(nèi)注射腎上腺素、高流量氧氣吸入、建立靜脈通路，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定者給予靜脈補(bǔ)液；二線治療藥物為β2受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物。本例患者在服用洛索洛芬鈉片后先出現(xiàn)皮疹、瘙癢癥狀，很快又出現(xiàn)血壓下降、意識(shí)喪失等典型的過(guò)敏性休克癥狀，值班醫(yī)師在發(fā)現(xiàn)后迅速給予腎上腺素、吸氧、糖皮質(zhì)激素、補(bǔ)液等救治措施后好轉(zhuǎn)，臨床救治措施符合指南要求。

2.4 用藥建議 本例藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)案例中，臨床藥師對(duì)該嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析，并在全院發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)警示信息。為了防范此類(lèi)事件的發(fā)生，藥師給出以下用藥建議：①藥物治療中避免與其他非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥；②根據(jù)控制病情的需要，應(yīng)當(dāng)在最短時(shí)間使用最低有效量的非甾體抗炎藥；③對(duì)NSAIDs，包括本品引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)后應(yīng)立即停藥，積極對(duì)癥處理；④用于慢性疾病、圍術(shù)期抗炎止痛治療時(shí)，應(yīng)避免同一種藥物長(zhǎng)期使用。如需長(zhǎng)期用藥，要定期檢查尿液、血液及肝、腎功能，如有異常應(yīng)采取減量、停藥等適當(dāng)措施；⑤有消化道潰瘍既往史，心、肝、腎功能異常障礙及既往史，血液學(xué)異常及既往史，支氣管喘息、過(guò)敏癥既往史及高齡患者慎用。

綜上所述，在臨床治療中，臨床醫(yī)師與藥師均應(yīng)密切關(guān)注潛在藥物不良反應(yīng)，做好用藥宣教。如遇到患者在用藥后出現(xiàn)皮疹等不適，一定要關(guān)注可能存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，及早識(shí)別和積極采取有效干預(yù)措施，降低藥源性損傷的發(fā)生。