肝豆狀核變性的限銅飲食治療*

許炎煌 綜述，范建高 審校

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration)，又稱Wilson病(Wilson disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。全球發(fā)病率約為1/100,000～3/100,000[1,2]。其致病基因為銅轉運P型腺苷三磷酸酶(copper-transporting P-type adenosine triphosphatese，ATP7B)基因，該基因編碼的銅轉運P型腺苷三磷酸酶負責催化銅離子與銅藍蛋白結合，進而使銅離子得以從肝細胞分泌入膽汁，經膽道和腸道排出體外[3]。如果該酶缺失或者功能下降，銅離子經膽汁排泄減少，就導致銅離子沉積于肝臟，并可分泌入血，沉積于大腦、腎臟、角膜等器官組織，從而導致肝損害、中樞神經系統(tǒng)異常和精神癥狀等表現(xiàn)。由于肝豆狀核變性是典型的銅代謝障礙性疾病，長期以來限銅飲食被認為是肝豆狀核變性治療的重要措施之一。然而，長期限銅飲食會影響患者的生活質量，誘發(fā)或加劇營養(yǎng)不良，并且難于操作，患者依從性差。另外，依照目前研究結果，限銅飲食對肝豆狀核變性患者的獲益并不肯定。為此，本文結合最新研究進展，討論了肝豆狀核變性患者長期限銅飲食的不合理性[4]。我們的目的是為了說明與主要的藥物治療相比，限銅飲食的效果有限，且具有潛在的危害。在對人體銅元素吸收和調節(jié)進行闡述之后，我們從國際指南和公共網(wǎng)站上查找了對肝豆狀核變性患者飲食限銅的建議，這些網(wǎng)站通常是患者和醫(yī)務人員的重要信息來源。在本文的最后部分，我們總結了關于肝豆狀核變性患者的健康管理，同時說明了堅持藥物治療可以穩(wěn)定肝臟病情，并進一步強調，只要堅持治療，限銅飲食是不必要的。

1 銅元素吸收的生理過程

為了使人體的銅元素水平保持在一個很狹小的范圍內，銅元素的吸收、分布和排泄在機體內是被嚴格調控的。一旦這種銅元素水平的嚴格調控被打破，就會導致肝臟和豆狀核的銅元素水平過載(肝豆狀核變性)或者系統(tǒng)性銅元素缺乏，導致門克斯病(Menkes’ disease MD)[3]。對于肝豆狀核變性患者而言，膳食中的銅元素在其胃和腸道吸收的兩個位點的功能是完全正常的，但因為銅元素經膽汁排泄途徑存在障礙，所以機體會沉積過多的銅元素。

銅離子吸收的第一站主要在胃和十二指腸的上皮細胞表面，其攝取銅離子進入胃腸上皮細胞的機理尚未完全闡明，很可能是與高親和力的銅離子轉運體1有關[4,5]。第二站是在胃和十二指腸上皮細胞內，位于上皮細胞內的門克斯基因(ATP7A)產物ATP7A酶負責將銅離子轉運至門靜脈系統(tǒng)[6,7]。ATP7A基因突變導致銅離子的跨膜轉運蛋白功能障礙，從而發(fā)生系統(tǒng)性銅元素缺乏癥(門克斯病)。由于門克斯病患者上皮細胞從胃腸道攝取的銅離子并未被轉移至門靜脈系統(tǒng)中，故胞內的金屬巰蛋白和其他螯合物與這些游離銅離子結合，進一步阻止了銅離子往門脈系統(tǒng)的轉運。胞內的這些銅離子可以被銅離子依賴的酶或蛋白所利用，并隨著上皮細胞的更替脫落一起混入糞便中排出體外。鋅劑可以讓胃腸道上皮細胞的金屬巰蛋白的表達提高15倍[4]，從而將銅離子滯留于胃腸道上皮細胞內并阻止其向門脈系統(tǒng)轉運，這就是鋅劑治療肝豆狀核變性的基本原理。一旦銅離子被轉移至門脈系統(tǒng)，就會到達肝臟并被肝細胞所攝取。

在肝細胞內，銅離子通過三個途徑被加工利用。首先，銅離子在肝細胞內被整合到相關的酶或蛋白質上被正常利用，這對肝豆狀核變性患者來說并沒有什么問題；第二，肝細胞內的銅離子經ATP7B酶的催化轉運作用被銅藍蛋白所結合；最后，當銅離子的量超出肝細胞的需求時，ATP7B酶移動至細胞膜上并將過多的銅離子泵入毛細膽管[8]。當機體發(fā)生肝豆狀核變性時，ATP7B酶的功能受損，銅離子與銅藍蛋白的結合失敗，銅離子經肝細胞分泌入膽汁也有障礙[8,9]，結果導致肝臟銅離子排出減少。肝細胞內的銅離子蓄積，導致胞內游離的銅離子超載時就會溢出入血，沉積于其他器官和組織或隨尿排出[8,10]。

2 銅元素吸收的調控機制

Turnlund et al用同位素65銅對孕婦、青年男性、老年男性等不同人群進行膳食銅元素吸收的研究[11]，結果發(fā)現(xiàn)研究對象對銅元素的吸收率取決于膳食中銅元素的含量。對健康志愿者進行分組，讓其分別攝取不同銅元素含量的膳食，結果發(fā)現(xiàn)其銅元素的吸收率在最低銅攝入量的12%到最高銅攝入量的56%的范圍內變化，發(fā)現(xiàn)胃腸道對銅元素的吸收率隨著膳食銅元素水平的升高而下降，膳食中高比例的銅元素含量反而讓銅元素的吸收率降低了，盡管總體而言，機體銅元素的總攝入量還是增多的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，長時間(129天)的富銅膳食攝入(7 mg.d-1銅)導致經胃腸或其他途徑銅離子排泄增多，但是這些增多并不足以完全排盡這些過量的銅離子，體內總體銅元素含量還是比正常膳食攝入(1.6 mg.d-1銅)的對照組顯著增高[11]。鑒于肝豆狀核變性患者與正常人同樣存在銅元素吸收的自我調節(jié)機制，因此，肝豆狀核變性患者普遍被推薦的限銅膳食，實際上會讓膳食銅元素的吸收率升高，并且值得一提的是，所謂的富銅飲食(8 mg.d-1銅)，在現(xiàn)實生活中是極為少見的。

人體對銅元素吸收的適應性自我調節(jié)也被Harvey et al研究證實[12]。在采用限銅飲食或一般銅水平飲食的人群體內，其內源性銅離子的丟失顯著減少。不論人體攝入的銅元素是多是少，其體內銅離子水平是極為穩(wěn)定的。Ducros發(fā)現(xiàn)短鏈低聚果糖可以提高膳食中銅元素的吸收率[13]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，相比于其他飲食，全植物飲食模式的銅離子吸收率比較低，盡管這種吸收率的變化較大，但是蔬菜類食物銅元素的含量普遍是較高的[14]。鋅劑可以阻礙膳食中銅元素的吸收，但鐵劑卻沒有這種效果，除非機體存在缺鐵的狀態(tài)[15]。

日常生活中所攝取的銅有很大一部分是通過無機來源攝取的。在新西蘭，飲食中的銅元素最主要的來源是經銅制管道流動的飲用水，其次為流經銅制配件的飲用水[4]。飲用水中的銅離子濃度可大可小，從歐洲、加拿大和美國的大量研究來看，飲用水中銅離子濃度，小可低于0.005 mg/L，大可高于30 mg/L，這些飲用水中的銅離子主要是由于銅制管道或配件自然腐蝕成銹后，其所產生的銅銹溶解入水時所產生的[16]。流動的或者充分過濾的水中銅離子濃度較低，而靜置的或者過濾不充分的水中的銅離子濃度則明顯較高，所以從這種水龍頭出來的水在用來飲用、烹飪或者口腔衛(wèi)生之前，建議先沖掉500 ml，以減少水中的銅含量[4]。如果飲用水不經銅制管道流動，其銅離子的濃度是微乎其微的。為此，肝豆狀核變性患者需要關注的是銅制炊具或者銅制碗盤的使用，或者是否飲用源于銅制屋頂或流經銅制排水管道中的水。不過，即使攝入了高水平的銅，如前所述，銅離子在腸道的吸收也是會被極大地抑制。此外，肝豆狀核變性患者還應避免服用市場上的銅補充劑，這些補充劑常常打著具有各種效用的廣告。特定的銅補充劑通常每劑含有2.5mg的銅，超過每日推薦攝入量。許多復合維生素也含有銅，如配方VM-2000多營養(yǎng)素(Solgar)，每劑含1.5 mg的銅(2片)[4]。

3 限銅飲食未必合理

美國肝病研究協(xié)會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南建議肝豆狀核變性患者應該避免食用含有高濃度銅元素的食物和水，尤其是在接受排銅治療的第一年里[17]，這些指南的制定是出自一些專家共識的。1993年，曾有2名肝豆狀核變性受試者采用蛋奶素膳食，這種富含纖維素和肌醇六磷酸鹽的膳食可以減少銅等微量元素的生物利用度[11]，提示素食或可用于肝豆狀核變性的治療。歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of Liver，EASL)指南參考了AASLD提出的指南，并也提出關于肝豆狀核變性患者飲食方面關于限制銅元素攝入方面的建議[17]。2020年3月在谷歌(Google)、百度(Baidu)、必應(Bing)上搜索詞條“膳食銅”和“肝豆狀核變性”后，出現(xiàn)的前10個結果都提到了限制膳食中銅元素的吸收，并以不同程度的熱度給出了一些飲食忌口的建議。威爾遜病協(xié)會(Wilson’s Disease Association)、英國肝臟信托基金會(British Liver Trust)、美國肝臟基金會(American Liver Foundation)、梅奧診所(the Mayo Clinic)和中國肝豆狀核變性中心(http://www.wilson-disease.org/)等網(wǎng)站列舉的所需忌口的常見食物包括巧克力、干果、動物肝臟、菌菇類、堅果、雜糧面包和貝類。

就肝豆狀核變性患者的日常飲食管理而言，對于大多數(shù)銅元素含量較為豐富的食物的忌口建議，很難被證明是合理的，因為這些富銅食物需要大量攝入才能使吸收的銅元素高于正常水平。歐洲膳食指南建議普通成人膳食中銅元素的攝入量女性為1.3 mg.d-1，男性為1.6 mg.d-1[4]。如果通過攝入富銅食物來使每日銅攝入量達到1.7 mg水平的話，那么一個正常人每日需要攝入500 g全麥面包(平均含銅3.4 mg.kg-1)、1932 g純牛奶(含銅0.88 mg.kg-1)、1954 g西蘭花(含銅0.87 mg.kg-1)、1889 g橙子(含銅0.9 mg.kg-1)或者2125 g鮭魚肉(含銅0.8 mg.kg-1)[10]。其實，這還沒有把銅的吸收率考慮在內，假定膳食中銅元素的吸收率大概是36%，那么上述食物所需攝入的量就不止如此了[11]。煙熏牡蠣含銅16 mg.kg-1、羊肝含銅157 mg.kg-1[10]，即使是最低水平的銅離子吸收率，一份標準食用量(120 g)的貝類和動物肝臟就能使銅離子攝入量超標甚至達到很高水平[11]。

肝豆狀核變性的預后不僅取決于該病本身的嚴重程度，而且取決于患者對排銅藥物長期治療的依從性[18]，排銅藥物治療可以阻止肝豆狀核變性患者的肝病進展并讓肝功能逐漸恢復正常[19]。藥物驅銅不宜過度，需重視藥物副作用和銅缺乏相關貧血和脂肪肝的防治。銅元素缺乏與非酒精性脂肪性肝病存在相關性[20,21]。限銅飲食的建議對在接受藥物治療的患者可能是不必要的。在一項對肝豆狀核變性患者長達11.7年的治療隨訪研究發(fā)現(xiàn)，僅74.1%肝豆狀核變性患者能長期堅持排銅藥物治療而不中斷[22]。對于接受鋅劑治療的患者，飲食中含有銅元素的多少其實并不重要，因為鋅劑能通過上調金屬巰蛋白的表達來減少對銅元素的吸收[23]。鋅劑對早期肝豆狀核變性患者的治療效果良好，并且因為副作用較少，所以是肝豆狀核變性患者長期維持治療的主要用藥[24]。四硫鉬酸鹽既可以與胃腸道內食物和消化道內容物中的銅離子結合，阻止銅離子被吸收入血，還可在銅離子吸收入血后與血液中的銅離子結合以防止銅離子被細胞攝取[24]。青霉胺等螯合劑通過與血液中過量的銅離子螯合，促進腎臟通過尿液排出銅離子，從而改善肝豆狀核變性患者的肝臟、神經和精神癥狀[24]。曲恩汀是另一種螯合劑，被用于對青霉胺不耐受的患者的治療，又因為其副作用較低，所以有時候又作為首選用藥。

4 限銅飲食的潛在危害

效果有限的終身限銅飲食對于肝豆狀核變性患者而言或許是有害的。雖然限銅飲食對肝豆狀核變性患者是有幫助的，但是此種膳食給他們帶來的困擾是不容忽視的。因為日常飲食中的食物多數(shù)是富含銅元素的，剔除這些食物后可供肝豆狀核變性患者選擇的食物就十分受限了，而且容易導致營養(yǎng)不良或營養(yǎng)失衡，如果再將各地的飲食習慣考慮在內，那么限銅飲食真正操作起來就十分困難。肝豆狀核變性，特別是肝型患者的營養(yǎng)干預應該重點關注如何提高營養(yǎng)狀態(tài)，防止營養(yǎng)不良并減少由于低蛋白血癥所致的體液潴留。充足碳水化合物、蛋白質、脂肪和多種維生素且種類豐富、營養(yǎng)均衡的日常飲食，對肝豆狀核變性患者的健康十分重要。

5 總結與展望

鑒于肝豆狀核變性是銅元素蓄積的疾患，長期以來，一直建議肝豆狀核變性患者終身采取限銅飲食的做法是可以理解的。但是，至今仍缺乏肝豆狀核變性患者限銅飲食方面的隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)，限銅飲食可以給肝豆狀核變性患者帶來多少的獲益并沒有被充分證實。銅元素吸收的穩(wěn)態(tài)調節(jié)機制在肝豆狀核變性患者中也是正常的，銅離子的吸收率與膳食中銅元素的攝入量呈負相關，而所謂的富銅飲食是需要大量攝入時才能使銅元素的每日攝入量超標。正常攝入這些富銅飲食并不會顯著影響銅離子的吸收量，更不影響機體銅元素的總量。機體從食物來源中的銅元素含量其實是比較少的，有時候更多的是來自于銅制管道或者銅制廚具等無機來源。目前治療銅元素蓄積的藥物效果比較理想，患者對于排銅藥物治療的依從性比限銅飲食更重要。肝豆狀核變性網(wǎng)站所公布的那些建議應該定時更新，在飲食上應該重點告知患者在接受治療的第一年中禁食貝類和動物肝臟，一年之后則可以少量食用，至于其他的忌口則不是重點。根據(jù)現(xiàn)有的研究結果，長期堅持藥物排銅治療可以穩(wěn)定病情，藥物治療依從性良好的肝豆狀核變性患者無需終身限銅飲食，但應避免應用銅制的食具和用具。

肝豆狀核變性的新療法，如腺相關病毒介導的基因治療等，正如火如荼地研發(fā)和開展中，這些新療法有望徹底改變目前肝豆狀核變性患者所處的困局[25]，但在此之前，明確限銅飲食的必要性和合理性是我們臨床和科研工作所需考慮的重點之一。