《改善全球腎臟病預后組織2020年臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》推薦的降血糖治療方案解讀

仙淑麗 丁峰 李雪竹

摘 要 改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）發(fā)布了《KDIGO 2020年臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》。該指南總結了以往的臨床循證醫(yī)學證據，尤其是近年來新型降血糖藥物治療對糖尿病患者靶器官保護的高質量證據，從血糖水平控制、生活方式干預和降血糖藥物的選擇等方面給出了臨床醫(yī)師科學管理糖尿病合并慢性腎臟病患者的推薦或建議。

關鍵詞 糖尿病 慢性腎臟病 降血糖治療

中圖分類號：R587.2； R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）03-0008-04

Antihyperglycemic therapies in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease from KDIGO 2020 clinical practice guideline

XIAN Shuli， DING Feng， LI Xuezhu（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT In 2020， the Kidney Disease： Improving Global Outcomes （KDIGO） first launched the clinical practice guideline related to diabetes management in chronic kidney disease. This guideline summarizes the evidences of the past clinical evidence-based medicine， especially the high-quality evidences on the protection of targeted organs with new antihyperglycemic agents in recent years， and gives clinicians recommendations or suggestion for systemic managements of patients with diabetes and chronic kidney disease in terms of blood glucose level control， lifestyle interventions and choice of antihyperglycemic drugs.

KEy wORDS diabetes； chronic kidney disease； antihyperglycemic therapies

最近，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）發(fā)布了《KDIGO 2020年臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》[1]。該指南不但給出了糖尿病合并慢性腎臟?。òㄍ肝龊湍I移植）患者降血糖治療的藥物推薦流程，而且依據患者的估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）給出了二甲雙胍和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotranspoter 2， SGLT2）抑制劑起始治療方案及用藥劑量調整的具體推薦，對患者的疾病管理和藥物的規(guī)范使用具有重要的臨床指導意義。

總的來說，依據上述指南（以下簡稱KDIGO指南），對于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，控制血糖水平的原則為：首先通過運動、營養(yǎng)、減輕體質量等生活方式的改變來控制血糖水平；如效果不佳，加用降血糖藥物，首選藥物是二甲雙胍或SGLT2抑制劑。若患者的血糖水平仍未達標，可從患者的用藥偏好、合并癥、eGFR和經濟實力等方面考慮，再合用一種胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受體激動劑，強化血糖控制。

建議：對于2型糖尿病合并慢性腎臟病[eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）]患者，給予二甲雙胍治療（1級推薦，B級證據）。

二甲雙胍是2型糖尿病治療的經典用藥。英國前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study）證實，與磺酰脲類藥物或胰島素治療相比，二甲雙胍單藥治療能使患者達到相似的血糖和糖化血紅蛋白水平，同時減輕肥胖患者的體質量，且致低血糖癥風險降低[2]。對該研究的亞組分析還顯示，二甲雙胍治療也能降低肥胖患者的全因死亡率（RR=0.64，95% CI： 0.45 ～ 0.91）和心肌梗死發(fā)生率（RR=0.61，95% CI： 0.41 ～ 0.89）[3]。需指出的是，雖然二甲雙胍治療對肥胖的2型糖尿病患者有心血管保護作用，但其對其他2型糖尿病患者是否亦具有這種益處，目前還無一致的結論。

對于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，KDIGO指南建議根據患者的eGFR調整二甲雙胍的治療劑量。二甲雙胍在體內以原形經腎臟排泄。因此，對于二甲雙胍治療患者，應常規(guī)監(jiān)測其eGFR 3 ～ 6個月。當患者出現中度腎功能不全[eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）]時，應下調二甲雙胍的治療劑量；當患者出現重度腎功能不全[eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）]時，應禁用二甲雙胍。二甲雙胍治療會干擾腸道吸收維生素B12。有研究發(fā)現，患者使用二甲雙胍治療4.3年后出現維生素B12缺乏癥的絕對風險增加了7.2%[4]。建議長期使用二甲雙胍治療患者定期接受血中維生素B12水平檢測。

建議：對于2型糖尿病合并慢性腎臟病[eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）]患者，給予SGLT2抑制劑治療（1級推薦，A級證據）。

SGLT2抑制劑因治療2型糖尿病合并慢性腎臟病患者具有顯著的心、腎保護作用而深受臨床青睞。EMPAREG OUTCOME、CANVAS和EDCLARE-TIMI 58等試驗評價了SGLT2抑制劑治療對2型糖尿病患者心血管預后的影響，結果均顯示SGLT2抑制劑治療不僅可顯著降低患者的主要心血管不良事件風險，且還能顯著減少患者因心血管事件死亡或因心力衰竭住院的復合終點事件[5-6]。DAPA-CKD試驗是一項專門評價SGLT2抑制劑治療對2型糖尿病合并慢性腎臟病患者腎臟預后影響的大型隨機、對照研究，結果顯示在中位隨訪2.4年后，與安慰劑治療相比，SGLT2抑制劑治療患者的主要復合終點（定義為eGFR較基線降低≥50%或進展至終末期腎臟病，或因腎臟病或心血管事件死亡）發(fā)生率降低了39%（HR=0.61， 95% CI： 0.51 ～ 0.72）[7]。此外，與安慰劑治療相比，SGLT2抑制劑治療患者的所有3個次要終點風險也均顯著降低：腎功能惡化或因腎功能衰竭死亡風險降低44%（HR=0.56， 95% CI： 0.45 ～ 0.68），全因死亡風險降低31%（HR=0.69， 95% CI： 0.53 ～ 0.88），因心力衰竭住院或心血管事件死亡的風險降低29%（HR=0.71， 95% CI： 0.55 ～ 0.92）?；谠撗芯拷Y果，KDIGO指南指出，對于2型糖尿病合并慢性腎臟病[eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）]患者，應優(yōu)先考慮給予SGLT2抑制劑治療。

根據現有的臨床數據，KDIGO指南還對SGLT2抑制劑治療提出了一些注意事項，包括聯合用藥和監(jiān)測項目。對于血糖水平未達標或希望將血糖水平控制在標準值以下的患者，可在使用其他降血糖藥物的基礎上加用一種SGLT2抑制劑治療。SGLT2抑制劑單藥治療的致低血糖癥風險較低，但若與磺酰脲類藥物或胰島素合用，患者的低血糖癥發(fā)生率會顯著增高[8-9]。因此，為能安全加用SGLT2抑制劑治療，必要時可適當減少除二甲雙胍外的其他降血糖藥物劑量，甚至暫時停用。選用SGLT2抑制劑時，應優(yōu)先考慮已有對腎臟或心血管有益的循證醫(yī)學證據的藥物，并將患者的eGFR因素考慮在內。SGLT2抑制劑治療會使患者尿鈉和尿糖排泄增多、尿量增加、體質量減輕，有可能導致患者血容量減少、血壓下降等[10]。在患者開始使用SGLT2抑制劑治療前，需先評估其血容量狀況。如患者血容量減少，應糾正后再開始用藥。治療期間也需監(jiān)測患者的血容量狀況?；颊呤褂肧GLT2抑制劑治療早期還可能出現可逆性的eGFR下降[11]，但長期使用SGLT2抑制劑治療具有腎保護作用，能減少尿蛋白量和延緩慢性腎臟病進展等。隨機、對照研究結果亦表明，SGLT2抑制劑治療所致急性腎損傷風險較低[12]，患者治療早期出現輕、中度eGFR下降時無需停藥。

對于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，合用二甲雙胍和SGLT2抑制劑治療的益處更大。二甲雙胍治療具有顯著的降血糖效應，但現僅證實其可減少肥胖患者的心血管并發(fā)癥；SGLT2抑制劑治療雖降血糖效應較弱，但卻能顯著延緩慢性腎臟病進展和減少心血管并發(fā)癥。對于從未使用過降血糖藥物治療的患者，目前尚無高質量的比較二甲雙胍起始治療和SGLT2抑制劑起始治療結局的研究數據。在大多數大型臨床試驗中，患者都是使用二甲雙胍起始治療，隨后加用SGLT2抑制劑治療，且兩藥一般都以低劑量開始用藥，以達到同時控制血糖水平和保護器官的目的。即使患者血糖水平已達標，也可考慮加用SGLT2抑制劑治療，起到心、腎保護作用。

建議：對于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，如其盡管已在使用二甲雙胍和SGLT2抑制劑治療，但血糖水平仍未達標，推薦加用一種GLP-1受體激動劑治療；如不能耐受二甲雙胍和SGLT2抑制劑治療，也可改用GLP-1受體激動劑治療（1級推薦，B級證據）。

GLP-1受體激動劑治療能顯著改善2型糖尿病患者的血糖和糖化血紅蛋白水平，同時具有減輕體質量和降低血壓的作用。更為重要的是，部分GLP-1受體激動劑也具有顯著的心、腎保護作用。LEADER、SUSTAIN、HARMONY和REWIND試驗均顯示，與安慰劑治療相比，GLP-1受體激動劑治療能降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件發(fā)生率（降低12% ～ 26%）[13-16]。GLP-1受體激動劑治療的腎臟相關獲益主要表現在尿蛋白量減少上，對患者腎功能（血肌酐值、eGFR和需腎臟替代治療等）改善則不同試驗的結果并不一致[17-18]。使用GLP-1受體激動劑治療需注意以下幾點：為減輕胃腸道不良反應，應從小劑量開始用藥；不建議合用二肽基肽酶-4抑制劑，否則可能導致胰腺炎、胰腺癌和膽管癌風險增高[19-20]；合用磺酰脲類藥物或胰島素時會致低血糖癥風險增高，故此時需適當減少磺酰脲類藥物或胰島素的用藥劑量。

SGLT2抑制劑和部分GLP-1受體激動劑治療均能降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件發(fā)生率，但它們對合并心力衰竭患者的臨床益處目前還無定論。近期一項薈萃分析結果顯示，GLP-1受體激動劑治療不能顯著降低2型糖尿病合并心力衰竭患者的住院風險[21]。因此，若2型糖尿病患者合并心力衰竭，建議優(yōu)先給予SGLT2抑制劑治療。

一些新型降血糖藥物（如SGLT2抑制劑）的臨床應用為2型糖尿病合并慢性腎臟病患者提供了新的治療選擇。KDIGO指南基于循證醫(yī)學證據，就2型糖尿病合并慢性腎臟病管理推薦了更有效、安全和規(guī)范的降血糖治療方案，對相關臨床實踐具有重要的指導作用。

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