張書卉

摘 要 綜合分析近一年江蘇省B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，將主要風(fēng)險點歸納為生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量保證、機構(gòu)與人員等4個方面，提出對策和建議，實現(xiàn)促進(jìn)研發(fā)機構(gòu)型上市許可持有人提升質(zhì)量管理水平、持續(xù)合法合規(guī)的目的。

關(guān)鍵詞 B類藥品生產(chǎn)許可證 研發(fā)機構(gòu) 上市許可持有人 風(fēng)險點

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）03-0063-04

Analysis of the common problems in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B

ZHANG Shuhui

（the Certification and Evaluation Center of Jiangsu Food and Drug Administration， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT Through a comprehensive analysis of the problems found in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B in Jiangsu Province in the past year， the main risk points are summarized into four aspects： production management， document management， quality assurance， institution and personnel， and the relative countermeasures and suggestions are proposed so as to achieve the purpose of promoting R&D institution-type listing license holders to improve their quality management level and to continuously comply legal regulations.

KEy wORDS pharmaceutical production license of class B； R&D institution； marketing authorization holder； risk points

藥品上市許可持有人制度以“申請放開、轉(zhuǎn)讓放開、委托生產(chǎn)放開”的政策措施，達(dá)到促進(jìn)我國藥品研發(fā)創(chuàng)新，優(yōu)化行業(yè)資源配置，提高監(jiān)管效率的目的[1]。在該制度下，藥品研發(fā)機構(gòu)已然成為藥品上市許可持有人的重要組成部分。根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，藥品生產(chǎn)許可證分為A、B、C、D四類，其中B代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人 [2]。近一年，江蘇省共受理31家次研發(fā)機構(gòu)的B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)申請，這些研發(fā)機構(gòu)在獲得藥品生產(chǎn)許可證后可申請藥品上市許可，成為藥品上市許可持有人。然而，研發(fā)機構(gòu)型藥品上市許可持有人本身存在商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗少、委托生產(chǎn)管理能力不足、質(zhì)量意識淡薄等問題，對于履行藥品安全第一責(zé)任人的職責(zé)尚存在差距。

本文對《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》實施以來江蘇省B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分析匯總，旨在歸納出研發(fā)機構(gòu)型藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）在履行藥品生產(chǎn)安全責(zé)任時的風(fēng)險點，并提出建議和對策，供業(yè)內(nèi)參考。

《藥品管理法》第六、三十條規(guī)定，持有人應(yīng)依法承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，保證藥品全生命周期的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。第三十一條規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，配備專門人員獨立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理，并對受托生產(chǎn)企業(yè)定期審核和監(jiān)督。第三十三條規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行 [3]。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的義務(wù)[2]。上述條款明確了持有人的責(zé)任和義務(wù)，同時對質(zhì)量保證體系的建立、藥品出廠放行的程序、與受托方質(zhì)量協(xié)議的簽訂和履行提出了原則性的規(guī)定。總體上，持有人應(yīng)設(shè)立有獨立的質(zhì)量保證部門，建立能夠保證藥品質(zhì)量的質(zhì)量保證體系，相關(guān)制度與受托企業(yè)的質(zhì)量保證體系文件應(yīng)能有效銜接，最終能夠有效履行藥品上市許可持有人的責(zé)任。

近一年，江蘇省共受理了65家次藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)申請，其中B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)申請為31家次，接近總受理量的一半，有1家次為擬委托生產(chǎn)單抗注射液的持有人，其余均為擬委托生產(chǎn)化學(xué)藥品的持有人。B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)現(xiàn)場檢查共發(fā)現(xiàn)問題91項，發(fā)現(xiàn)的問題分布情況如下：生產(chǎn)管理27%、文件管理25%、質(zhì)量保證20%、機構(gòu)與人員18%、質(zhì)量控制6%、其它4%。下面對發(fā)現(xiàn)的生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量保證、機構(gòu)與人員等方面的主要問題進(jìn)行匯總分析。

3.1 生產(chǎn)管理

主要存在以下問題：①對受托方現(xiàn)場審計流于形式。如審計內(nèi)容簡單，缺少對受托方的生產(chǎn)條件及質(zhì)量管理情況的描述，不能體現(xiàn)現(xiàn)場審計的關(guān)鍵信息，現(xiàn)場審計報告未審核簽字等。②對共線生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分等。如某受托方生產(chǎn)車間有34個品種共線生產(chǎn)，但共線生產(chǎn)風(fēng)險評估時未明確每臺設(shè)備多品種共用的情況。③生產(chǎn)管理文件體系不完整。如未制定不合格品處理、返工/重新加工、生產(chǎn)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝的確認(rèn)與驗證等管理規(guī)程；對產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、有效期、批號等未規(guī)定或規(guī)定不明確等。

持有人需對受托方的生產(chǎn)行為進(jìn)行全面監(jiān)督。首先，持有人要選好受托方。受托方作為生產(chǎn)商與產(chǎn)品的質(zhì)量直接相關(guān)。我國目前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中度還相對較低，生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)能、規(guī)模和質(zhì)量意識與歐美發(fā)達(dá)國家的醫(yī)藥合同定制生產(chǎn)組織（contract manufacture organization， CMO）相比還存在較大差距。因此，持有人應(yīng)投入一定的成本慎重選擇受托方，深入了解其實際生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理水平。在首次現(xiàn)場審計時，應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行全面考察，確認(rèn)受托方是否具備應(yīng)有的質(zhì)量管理體系、受托生產(chǎn)條件和能力，并評估廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，最終形成詳盡的現(xiàn)場審計報告。其次，持有人應(yīng)提高自身生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，建立完整的生產(chǎn)管理體系，提高委托生產(chǎn)監(jiān)督的有效性。具體來說，應(yīng)有文件規(guī)定對受托方進(jìn)行定期審核，對于防止污染和交叉污染的措施應(yīng)重點關(guān)注，對受托方產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告需進(jìn)行審核和批準(zhǔn)，以確保生產(chǎn)條件持續(xù)符合藥品生產(chǎn)要求。此外，生產(chǎn)管理的文件體系還應(yīng)確保生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法合理，對可能的返工、重新加工、回收等異常生產(chǎn)行為能有效管理。

3.2 文件管理

主要存在以下問題：①文件未分級管理。如未按照質(zhì)量手冊的要求對體系文件進(jìn)行分級，部分管理規(guī)程歸為操作規(guī)程等。②文件不適用或未能與受托方有效銜接。如某些文件內(nèi)容適用于研發(fā)階段，未結(jié)合委托生產(chǎn)活動制定相關(guān)內(nèi)容；偏差、召回管理程序與受托方文件不能有效銜接等。③質(zhì)量協(xié)議中相關(guān)內(nèi)容不明確或與實際情況不符。如委托受托方采購原輔料、包裝材料，質(zhì)量協(xié)議中未明確規(guī)定采購方；某產(chǎn)品需遮光、密封、2～8 ℃保存，質(zhì)量協(xié)議中未明確要求冷鏈運輸；規(guī)定由受托方負(fù)責(zé)原料藥、中間體、成品檢驗，實際部分檢驗項目由委托方負(fù)責(zé)等。

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，持有人應(yīng)建立完整的文件體系，并科學(xué)管理。同時，委托雙方應(yīng)建立有效的溝通機制，在文件制定時積極溝通，確保雙方文件能與有效銜接，協(xié)同管理好委托生產(chǎn)行為。

持有人的文件可分為產(chǎn)品技術(shù)資料、質(zhì)量保證體系文件、風(fēng)險管理體系文件以及規(guī)范委托生產(chǎn)行為的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議。其中，藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議是現(xiàn)場檢查的重點。為確保藥品質(zhì)量安全，指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)，國家出臺了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》（2020年版）[4]。這兩個文件對委托生產(chǎn)過程的風(fēng)險要素進(jìn)行了細(xì)化，持有人與受托方應(yīng)按照上述指南的要求簽訂質(zhì)量協(xié)議，將各項職責(zé)分工厘清，并遵照執(zhí)行。

3.3 質(zhì)量保證

質(zhì)量保證體系建立不完善，主要表現(xiàn)在：①供應(yīng)商管理欠合理。如關(guān)鍵物料未按要求進(jìn)行供應(yīng)商現(xiàn)場審計；物料分級不合理，將與藥品直接接觸的包裝材料歸為風(fēng)險較低的次要物料進(jìn)行管理；合格供應(yīng)商目錄未納入文件體系進(jìn)行管理；直接采用受托方的供應(yīng)商作為合格供應(yīng)商，未進(jìn)行評估和批準(zhǔn)等。②成品上市放行的規(guī)定不明確。如未明確規(guī)定委托方和受托方放行檢測結(jié)果不一致時的評估處理措施。③偏差管理、變更控制等規(guī)程未針對偏差、變更控制的處理流程進(jìn)行規(guī)定。④質(zhì)量保證文件體系不完整。如未制定藥品追溯、藥品安全事件處置等相應(yīng)制度文件等。

在質(zhì)量保證方面，供應(yīng)商管理的問題相對集中。《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》指出，持有人應(yīng)進(jìn)行供應(yīng)商的選擇、管理和審核，將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方。物料是實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，結(jié)合我國上市許可持有人制度推行的實際情況，國家希望持有人直接對物料進(jìn)行管理，這與美國藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南存在不同[5]，再次體現(xiàn)了我國上市許可持有人制度要求持有人對產(chǎn)品全面負(fù)責(zé)的要求。持有人需建立供應(yīng)商選擇、評估、批準(zhǔn)和管理規(guī)程，物料應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估分級管理，合格供應(yīng)商的確定不能由受托方代勞，應(yīng)經(jīng)持有人評估和批準(zhǔn)，并建立供應(yīng)商檔案。物料的采購可委托受托方采購，質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)明確物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行職責(zé)。

《藥品管理法》規(guī)定，持有人要建立藥品質(zhì)量保證體系。質(zhì)量保證體系涵蓋了物料和產(chǎn)品放行、變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施、供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、投訴與不良反應(yīng)等方面，持有人應(yīng)持續(xù)提高藥品良好生產(chǎn)規(guī)范的理解水平，舉一反三，不斷完善自身的質(zhì)量保證體系、提升質(zhì)量管理水平。

3.4 機構(gòu)與人員

主要存在以下問題：①人員培訓(xùn)不到位。具體表現(xiàn)為現(xiàn)有的培訓(xùn)管理文件已不適用于目前設(shè)置的機構(gòu)和人員的培訓(xùn)需要，未升級文件；培訓(xùn)講義未歸檔，培訓(xùn)記錄表無文件編號、缺少培訓(xùn)考核、培訓(xùn)效果評估；對新出臺的法律法規(guī)如《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等未進(jìn)行培訓(xùn)。②關(guān)鍵人員管理不當(dāng)。如未制定企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人變更的管理程序；組織機構(gòu)圖及企業(yè)負(fù)責(zé)人崗位職責(zé)未納入質(zhì)量管理體系文件中；關(guān)鍵人員職責(zé)覆蓋不全，未將《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中規(guī)定的職責(zé)納入法定代表人及主要負(fù)責(zé)人的職責(zé)中。③關(guān)鍵人員資質(zhì)不符合生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求，實際履職不能適應(yīng)崗位要求。如生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等從未在藥品生產(chǎn)企業(yè)任職，相關(guān)質(zhì)量管理經(jīng)驗僅局限在藥品研發(fā)階段，不具備藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理經(jīng)驗，對委托產(chǎn)品無法有效行使生產(chǎn)和質(zhì)量管理及產(chǎn)品上市放行的職責(zé)。

研發(fā)機構(gòu)型持有人普遍存在人員質(zhì)量意識薄弱的情況，生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量保證等方面存在諸多問題歸根結(jié)底也都屬于人的問題。一方面，申請B類藥品生產(chǎn)許可證的持有人為研發(fā)機構(gòu)，相關(guān)人員在生產(chǎn)管理方面的經(jīng)驗欠缺、能力不足；另一方面，該類持有人尚未真正開始重視質(zhì)量管理，因申請生產(chǎn)許可證階段尚未有產(chǎn)品上市，有的持有人認(rèn)為無須按照藥品生產(chǎn)的要求進(jìn)行管理，還有的認(rèn)為找個可靠的受托方，就能直接當(dāng)“甩手掌柜”。實際上，研發(fā)機構(gòu)從申請藥品生產(chǎn)許可證起就應(yīng)積極向持有人身份轉(zhuǎn)變，不斷強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理意識，提高質(zhì)量管理水平。在機構(gòu)和人員方面，應(yīng)建立合理的組織架構(gòu)、明確職責(zé)分工、加強人員培訓(xùn)，提高人員質(zhì)量管理素養(yǎng)。關(guān)鍵人員應(yīng)具有相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，資質(zhì)和職責(zé)可參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[6]及相關(guān)附錄的要求，不宜隨意變更關(guān)鍵人員、變更應(yīng)遵守變更相關(guān)管理規(guī)程。

江蘇省是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)強省，在上市許可持有人制度試點期間注冊申報總量居全國前列，其中研發(fā)機構(gòu)是申報的主體[7]。目前，省內(nèi)已有研發(fā)型企業(yè)在取得藥品生產(chǎn)許可證后獲得藥品注冊批準(zhǔn)成為持有人。隨著持有人制度全面推行，未來還會涌現(xiàn)一批研發(fā)機構(gòu)型持有人。而作為責(zé)任主體，持有人應(yīng)重點關(guān)注上述風(fēng)險點，從申請藥品生產(chǎn)許可證起即按照生產(chǎn)相關(guān)法律法規(guī)嚴(yán)格要求自己，注重質(zhì)量意識的培育，做合法合規(guī)的持有人。對于受托生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)該著眼長遠(yuǎn)，不能為了眼前的蠅頭小利而忽視生產(chǎn)質(zhì)量。從國際經(jīng)驗來看，持有人最終都會選擇口碑較好的CMO企業(yè)進(jìn)行合作。從監(jiān)管部門的角度來說，對研發(fā)機構(gòu)型持有人委托生產(chǎn)的監(jiān)管也將面臨新的挑戰(zhàn)。監(jiān)管部門應(yīng)提前介入，對相關(guān)法律法規(guī)積極宣貫，指導(dǎo)持有人履行好自己的職責(zé)。同時，對受托方的監(jiān)管事權(quán)在當(dāng)?shù)厥∷幤繁O(jiān)管部門[8]，隨著委托生產(chǎn)在全國范圍內(nèi)開展，各區(qū)域監(jiān)管部門也應(yīng)積極探索建立有效的信息共享、溝通交流機制，統(tǒng)一監(jiān)管尺度、優(yōu)化檢查資源，形成監(jiān)管合力。

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