體育鍛煉改善老年女性阿爾茲海默癥的自噬作用研究

黃夢蝶 韋睿 吳懿君 魏玟 湯興輝

中圖分類號：G806 ? 文獻標(biāo)識：A ? ? 文章編號：1009-9328（2022）01-147-03

摘 ?要 ?隨著社會老齡化的日益加劇，老年人的數(shù)量越來越多，所占人口比例也越來越高。阿爾茲海默癥已經(jīng)成為了危害老年人身體健康最主要的一種疾病?！芭浴毙詣e作為阿爾茲海默癥的高危因素之一，老年女性患病率更高引起越來越多的人的關(guān)注。目前，對阿爾茲海默癥的治療仍以藥物治療為主，但存在易復(fù)發(fā)，難根治等問題。體育運動作為一類經(jīng)濟、綠色、無副作用且易被接受的治療方案，越來越多的人開始推廣運動的干預(yù)治療。本研究擬對阿爾茲海默癥的定義、病因以及體育運動如何有效改善阿爾茲海默癥進行探討。

關(guān)鍵詞 ?運動 ?改善 ?老年女性 ?阿爾茲海默癥

一、自噬與阿爾茲海默癥及運動改善

（一）自噬與阿爾茲海默癥

AD是一種起病隱匿、病程呈進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。根據(jù)目前的研究結(jié)果顯示，AD主要有兩個病理學(xué)特征：一個是由淀粉樣β（Amyloid，Aβ）聚集而形成神經(jīng)元細胞外淀粉樣斑塊沉積;另一個是由高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau（tubulin-associated unit）纏結(jié)所導(dǎo)致的神經(jīng)兀內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFTs）。AD患者腦中，每分子Tau蛋白含5～9個磷酸基，而Tau蛋白異常過度磷酸化，使細胞喪失正常功能，同時AD患者正常Tau蛋白與微管蛋白的結(jié)合力是異常Tau蛋白的10倍，這就導(dǎo)致Tau蛋白失去其促進微管裝配形成的生物學(xué)功能并喪失維持微管穩(wěn)定的作用。自噬途徑與神經(jīng)元生理和病理條件下的Tau蛋白磷酸化有關(guān)，一方面，Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致自噬功能障礙，自噬功能缺陷也會導(dǎo)致AD患者腦區(qū)Tau聚集且不能降解，另一方面，自噬激活抑制Tau聚集并消除其細胞毒性。由此可知，自噬與病理性Tau清除之間存在密切聯(lián)系。p62的UBA結(jié)構(gòu)能夠結(jié)合多聚泛素化的Tau蛋白，從而促進Tau蛋白的清除，在小鼠中，缺失p62會引起神經(jīng)病理損害、高度磷酸化的Tau蛋白的聚集、突觸缺陷化及Tau淀粉樣結(jié)構(gòu)的形成，與在AD病人中所發(fā)揮的神經(jīng)保護作用相一致的是，p62能夠通過自噬過程來調(diào)節(jié)AP的水平：在APP/PS1的AD小鼠模型中，高表達p62能夠回補小鼠的認(rèn)知缺陷，同時也能夠降低APW及斑塊的聚集量，從而表明自噬可能與AD的發(fā)病過程有關(guān)。Aβ由第21號染色體編碼，39～43個氨基酸組成，是淀粉樣蛋白前體（β-amyloid precursor protein， APP）經(jīng)蛋白水解酶作用后形成的分解產(chǎn)物。Aβ和自噬之間存在復(fù)雜的相互作用。有研究表明，在AD患者腦中，由于營養(yǎng)神經(jīng)因子缺乏導(dǎo)致神經(jīng)突發(fā)生膨脹、變性甚至壞死，自噬泡中發(fā)現(xiàn)異常聚集Aβ。至此也表明自噬可能與AD的發(fā)病過程有關(guān)。通過AMP活化的蛋白激酶催化亞單位α1（protei0nkinaseAMP-activatedcatalyticsubunitalpha1， PRKAA1）通路從而使Aβ降解，從而進一步促進自噬的發(fā)生。

線粒體在自噬起始中起著至關(guān)重要的作用，線粒體自噬可能通過清除受損線粒體和運走具有細胞毒性的Aβ，在改善或抵制AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮保護作用。AD中受損的神經(jīng)元經(jīng)歷線粒體功能障礙和早期發(fā)生的生物能量缺陷，以促進Aβ和Tau病理表達。而新發(fā)現(xiàn)表明，去除受損線粒體（線粒體自噬）自噬-溶酶體通路也在AD中受損，導(dǎo)致功能失調(diào)的線粒體積聚增多，通過氧化損傷和細胞能量缺乏導(dǎo)致線粒體自噬受損增加從而引發(fā)Aβ和Tau異常積聚，從而導(dǎo)致突觸功能喪失和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，反過來，這些會削弱線粒體自噬。PTEN誘導(dǎo)的假定激酶1（PTENinducedputativekinase1，PINK1）過表達通過激活自噬受體（OPTN和NDP52）增強自噬信號，從而促進受損線粒體的清除，以此降低Aβ水平。由此可見，p62可以促進Tau蛋白的清除、線粒體自噬能抑制Aβ的異常聚集，從而說明自噬可能與AD的發(fā)病過程有關(guān)。

（二）運動改善阿爾茲海默癥的自噬機制

Aβ沉積和過度磷酸化的tau蛋白的積聚是AD發(fā)生的兩個主要病理特征。而大量研究證明，Aβ是阿爾茲海默癥的重要病理性特征蛋白同時Aβ也被作為治療AD的重要靶點。從小鼠跑臺運動實驗中發(fā)現(xiàn)跑臺運動可減少AD小鼠腦內(nèi)Aβ水平，緩解AD的認(rèn)知功能障礙。但是，現(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)并不能完全揭示運動減少Aβ沉積的分子機制。鑒于運動對神經(jīng)細胞自噬的調(diào)控作用，以及神經(jīng)細胞自噬在Aβ清除中扮演的角色，推測運動減少Aβ水平可能與神經(jīng)細胞自噬的積極調(diào)控有關(guān)。細胞自噬啟動階段，Beclin1是在自噬前期，被認(rèn)為可以調(diào)控自噬的基因。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠進行自由轉(zhuǎn)輪、游泳和跑臺運動8周后，3種運動方式均能提高Beclin1的表達。根據(jù)以上實驗，可知運動通過升高Beclin1表達，誘導(dǎo)細胞自噬啟動。細胞自噬形成階段，小鼠4周跑步訓(xùn)練可增加基底自噬流量，同時，也上調(diào)LC3‐Ⅱ的表達水平且LC3‐Ⅰ變化幅度較小，從而使LC3‐Ⅱ/LC3‐Ⅰ比值升高。另外，P62蛋白作為一種阿爾茲海默癥標(biāo)志物，其有一個特殊的區(qū)域命名為Lc3識別序列，p62也作為一種自噬特異性底物，被自噬一溶酶體通路降解，其降解是通過與LC3相互作用實現(xiàn)的，運動后FUNDCl增加的同時，線粒體自噬標(biāo)志蛋白LC3-II/LC3-I表達增加，p62減少。因此，運動可通過增加LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值且降低P62的表達，以此加快自噬體的形成。這些實驗說明，運動可能通過激活神經(jīng)細胞自噬和加速自噬體形成，加快神經(jīng)細胞自噬，更好清除Aβ沉積，以此達到防治AD作用。

Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD發(fā)病的另一個重要病理特征。長期運動促進Tau蛋白調(diào)節(jié)激酶的含量和活性，進而抑制Tau轉(zhuǎn)基因小鼠過度磷酸化的Tau蛋白水平。因此在運動作用下，Tau蛋白磷酸化水平又是防治AD的另一個靶點，與Aβ相似。在運動作用下，通過誘導(dǎo)自噬也可以減輕導(dǎo)致自噬溶酶體系統(tǒng)障礙的Tau蛋白寡聚體和不溶性聚集體的形成。Tau蛋白的自噬降解受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）信號的調(diào)控，在AD動物模型中，異常激活的mTOR信號與異常聚集的過度磷酸化Tau蛋白密切相關(guān)。另外，mTOR激活所致的自噬功能抑制可直接誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化和聚集，從而說明了抑制mTOR激活可以緩解Tau病理。長期運動可以調(diào)節(jié)mTOR信號，這為解釋運動誘導(dǎo)的Tau蛋白自噬調(diào)節(jié)機制提供可能。12周小鼠跑臺運動實驗發(fā)現(xiàn)運動改善了NSE/htau23轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能，其機制可能為運動抑制mTOR激活，通過調(diào)控神經(jīng)細胞自噬來降低Tau過度磷酸化。另一方面，Tau蛋白過度磷酸化也會誘導(dǎo)自噬功能紊亂。因此，運動可以通過抑制mTOR激活來調(diào)控細胞自噬，然后減少Tau蛋白過度磷酸化和聚集來達到防治AD作用。

運動訓(xùn)練可初步啟動腦細胞自噬，而當(dāng)MPTP（注射于小鼠藥劑，其作用相當(dāng)于阿爾茲海默癥）損害發(fā)生時，這一過程可及時調(diào)控線粒體分裂，促進自噬水平上調(diào)，加速其清除功能，因此在運動防治AD病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。高強度間歇運動訓(xùn)練可能通過上調(diào)腦源性神經(jīng)生長因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF），進而活化AMPK-PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，由此說明運動改善線粒體功能，從而對改善AD起積極作用。

二、老年女性群體阿爾茲海默癥現(xiàn)狀

（一）阿爾茲海默癥的簡述

阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease，簡稱AD）是德國神經(jīng)病學(xué)家阿羅瓦斯·阿爾海默于1906年發(fā)現(xiàn)故而得名。阿爾茲海默癥是一種漸進性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。精神癥狀即心理癥狀，患病的人會出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁、事物忘記后產(chǎn)生嚴(yán)重的焦慮不安情況、缺乏安全感、產(chǎn)生幻覺、妄想和失眠等等癥狀;行為障礙包括踱步、攻擊行為、無目的徘徊、坐立不安、行為舉止不得體、尖叫等癥狀。根據(jù)認(rèn)知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期：（1）認(rèn)知功能下降（1～3年）;（2）精神癥狀和行為障礙（2～10年）;（3）日常生活能力的逐漸下降（8～12年）。阿爾茲海默癥的病理特征包括大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化。根據(jù)目前的研究成果顯示，AD主要有兩個病理學(xué)特征：第一，由淀粉樣p（Amyloid，AP）聚集而形成神經(jīng)元細胞外淀粉樣斑塊（Amyloid plauques）沉積;第二，由高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau（tubulin-associatedunit）纏結(jié)所導(dǎo)致的神經(jīng)兀內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neuro fibrillary angles，NFTs）。

（二）老年女性阿爾茲海默癥的現(xiàn)狀分析

據(jù)中國阿爾茲海默病協(xié)會（Alzheimer’s Disease Chinese）2011年公布調(diào)查結(jié)果顯示，全球約3650萬人患有AD，每七秒就有一個人患上此病，患病者平均生存期只有5.9年，此病是威脅老人健康的“四大殺手”之一。到2030年患AD人數(shù)將翻一番，增至6600萬，而到2050年將達到11500萬?？上攵蚧及柶澓Ｄ〉男问绞鞘謬?yán)峻的。阿爾茨海默斯·里斯·瑟爾在隨機對9593名患阿茲海默癥的老年群體中，估計65歲及以上人群的總體患病率為4.4%?；疾÷孰S著年齡的增長而增加（65—74歲為0.97%，75—84歲為7.7%，≥85歲為22.5%），男性的發(fā)病率為3.3%，而女性則高達7.1%。由此可見，老年女性患AD的風(fēng)險更高。在西班牙，2018年AD共造成14929人死亡，其中10475例發(fā)生在婦女身上，占女性總死亡率的5%。以上證據(jù)都表明了老年女性患阿爾茲海默癥的高發(fā)生率及其危害，面對如此嚴(yán)峻的形式，尋找老年女性患阿爾茲海默癥的原因及其手段已經(jīng)成為燃眉之急。

三、老年女性患AD風(fēng)險更高的原因分析

（一）AD的原因分析

AD的發(fā)病具有家族聚集性，一般患者有陽性家族史者，他一級親屬患病的危險性是常人的4.3倍。21號染色體的前體蛋白、14染色體的早老素1基因、14染色體的早老素2基因與早發(fā)型家族性AD有關(guān)，19號染色體的載脂蛋白基因與遲發(fā)型家族性AD有關(guān)，遺傳因素AD的發(fā)病率也會隨著年齡的增長而增加，AD與慢性炎癥反應(yīng)、鈣與神經(jīng)老化、飲用水中鋁含量、雌激素和甲狀腺激素等因素也密不可分。

研究發(fā)現(xiàn)，抽煙酗酒也會大大提高發(fā)病風(fēng)險。受教育程度與患病風(fēng)險呈正相關(guān)。受教育程度更低，患病風(fēng)險更高。AD最明顯的一大特征就是認(rèn)知功能的缺陷，而人的認(rèn)知功能隨受教育程度的提高而增加。聽力受損、高血壓、肥胖、缺乏身體鍛煉、社會孤立、抑郁和糖尿病、中年時頭部受傷、晚年暴露于空氣污染也是阿爾茲海默癥發(fā)作的重要因素

（二）女性更容易患AD的原因分析

阿爾茲海默病患者中女性大約占三分之二，性別差異也越來越被重視。研究發(fā)現(xiàn)，女性攜帶一個特定載脂蛋白（APOEε4）等位基因即可導(dǎo)致腦內(nèi)特定蛋白（tau蛋白）聚集增加，從而更容易患病。而男性攜帶兩個特定等位基因時，腦內(nèi)特定蛋白才會聚集增加。這也是女性患病率更高的原因之一。

有研究發(fā)現(xiàn)，女性在絕經(jīng)之后，雌激素降低與患阿爾茲海默癥有著密切的聯(lián)系。雌激素是維持女性正常生理與心理所必需的內(nèi)源性活性物質(zhì)，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不僅作用于腦內(nèi)與生殖相關(guān)的神經(jīng)，而且還作用于與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)回路，影響學(xué)習(xí)和記憶。由此可知，雌激素對女性的神經(jīng)有一定的保護作用。Georgakis和Bian的研究顯示女性絕經(jīng)后其AD患病率較同齡男性高1.5～3.1倍，這與女性絕經(jīng)后雌激素水平急劇下降緊密相關(guān)，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。

四、體育運動對老年女性阿爾茲海默癥的影響

（一）對老年女性生理功能的影響

體育運動有利于老年女性減少肌肉乳酸堆積。體脂含量降低，心肌功能提高。提高呼吸效率。有研究發(fā)現(xiàn)，運動鍛煉能促進老年人機體內(nèi)IgG（免疫球蛋白G）和IgM（免疫球蛋白M）的合成，有助于提高機體免疫力。體育運動可以促進老年女性血液流動，提高血液循環(huán)的速度，進而提高腎上腺素，保持心情愉悅。

（二）對老年女性認(rèn)知功能的影響

體育運動可以提高老年女性阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知水平。AD患者在進行科學(xué)合理的體育運動時，其認(rèn)知能力、意志情感以及人格都會得到發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，體育運動可以有效改善老年女性的認(rèn)知功能，是維持老齡腦健康的有效鍛煉方式。不同的運動項目會對老年女性認(rèn)知障礙有不同程度的減緩，也可以有效預(yù)防老年癡呆。

（三）對老年女性情緒情感的影響

體育運動可以改善老年女性阿爾茲海默癥持續(xù)的情緒低落，體育運動不僅在促進神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性上發(fā)揮重要作用，而且在不同的體育項目中也會有不同的情緒體驗。例如，在體育舞蹈中，老年女性不僅能激發(fā)自己的興趣，而且對身材保持發(fā)揮重要作用，從而提升老年女性的愉悅性。

五、總結(jié)與建議

老年女性阿爾茲海默癥的患病率越來越高，且其患病因素也有很多。體育運動是一種改善和預(yù)防阿爾茲海默癥的有效手段。在此過程中，家庭和有關(guān)機構(gòu)也應(yīng)該密切關(guān)注老年女性的行為變化，為她們提供更多的關(guān)注和關(guān)心。此外，也應(yīng)該鼓勵老年人合理進行體育鍛煉，照顧好老人們的生活起居，培養(yǎng)她們積極的心態(tài)，緩解和改善阿爾茲海默癥的發(fā)生和發(fā)展。

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