高尿酸血癥與惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

陳艷 魏華

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥;惡性腫瘤;預(yù)后;機制

血尿酸是人體嘌呤通過黃嘌呤氧化還原酶（XOR）氧化作用產(chǎn)生的終產(chǎn)物，主要通過腎臟排泄，正常情況下，人體尿酸水平維持在平衡狀態(tài)，約為2～4 mg·dL-1，男性及絕經(jīng)后女性則處于相對較高水平，一般維持在4.75 mg·dL-1以下。高尿酸血癥（hyperuicemia，HUA）是機體內(nèi)尿酸合成增加或排泄減少引起血尿酸水平持續(xù)性升高的代謝性疾病[1]。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展和人們膳食結(jié)構(gòu)的改變，HUA的患病率逐年增加。既往研究表明，HUA可繼發(fā)痛風(fēng)，也可增加其他疾病尤其是心血管疾病、代謝系統(tǒng)疾病[2]、腎臟疾病的患病風(fēng)險，加重冠心病[3]和高血壓[4]，引發(fā)代謝綜合征或增加慢性心衰風(fēng)險[5-6]，加重主動脈疾病[7]、急性腎損傷，誘發(fā)或加重糖尿病[8]等。目前，大量臨床研究和流行病學(xué)研究表明，HUA和多種惡性腫瘤的預(yù)后有著密切聯(lián)系，HUA可作為腸道惡性腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等的獨立危險因素;但另有研究表明，其可抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。故目前HUA對惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的作用仍存在爭議?，F(xiàn)將HUA與相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及機制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 HUA與多種惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀

1.1 HUA與肺惡性腫瘤的關(guān)系 肺惡性腫瘤與HUA的相關(guān)性目前尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為，血尿酸水平與肺癌的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。張業(yè)等[9]研究提出，血尿酸是人體血清中含量最高的抗氧化物質(zhì)，其對103例肺占位病變（其中良性病變者50例，肺癌患者53例）患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)肺良性病變組血尿酸值為（251.34±88.98） μmol·L-1，肺癌組血尿酸值為（299.36±136.66） μmol·L-1（P = 0.039），進(jìn)一步對肺癌危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HUA患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險是低尿酸血癥組的0.993倍（P = 0.017），故指出低血尿酸水平促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展。楊輝等[10]研究指出，肺癌的惡性程度越高、臨床分期越高，其血尿酸水平則越低。這與HORSFALL等[11]的研究結(jié)果一致，其從健康改善網(wǎng)絡(luò)初級保健研究數(shù)據(jù)庫中提取2000年1月1日至2012年12月31日確診為肺惡性腫瘤的1015例患者并隨訪其血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平在100～250 μmol·L-1時肺癌的發(fā)生率最高，血尿酸每增加100 μmol·L-1，肺癌的發(fā)病率即下降28%（IRR = 0.95，95%CI = [0.89，1.01]）。但另有學(xué)者指出，HUA會促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。如TANRIVERDI等[12]在一項以384例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用一線化療方案為研究對象的橫斷面研究顯示，所有患者的血尿酸測定水平為（4.9±2.9）mg·dL-1（范圍1.9～11.3 mg·dL-1）。根據(jù)患者的血尿酸水平將患者分為4組，按照血尿酸濃度的四分位數(shù)對患者進(jìn)行分層，截斷值定義為< 3.09 mg·dL-1（最低四分位數(shù)，第1組）、3.09～5.91 mg·dL-1（第2組）、5.92～7.48 mg·dL-1（第3組）和> 7.48 mg·dL-1（最高四分位數(shù)，第4組）。結(jié)果顯示，在第4組患者中，觀察到同樣患有鱗狀細(xì)胞癌的患者有較高的腦轉(zhuǎn)移率，較短的腦轉(zhuǎn)移時間和較低的總生存率。沈瑞芬[13]對1282例經(jīng)病理確診且未經(jīng)任何抗腫瘤治療的肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸> 385 μmol·L-1肺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

1.2 HUA與腸道惡性腫瘤的關(guān)系 多項研究表明，HUA可作為腸道惡性腫瘤的獨立危險因素。其中OZAN等[14]對150例沒有排除標(biāo)準(zhǔn)的Ⅱ期和Ⅲ期大腸腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿酸水平與腫瘤分期、體質(zhì)量的下降、其他部位的轉(zhuǎn)移、血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、癌胚抗原及CA199顯著相關(guān)，且血尿酸水平 > 8.37 mg·dL-1的患者大多數(shù)預(yù)后更差，指出血尿酸水平可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)。一項對475例結(jié)腸癌患者的研究分析顯示，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血尿酸水平明顯升高，且轉(zhuǎn)移患者血尿酸水平與C反應(yīng)蛋白、癌胚抗原呈正相關(guān)[15]。STRASAK等[16]進(jìn)行的一項大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA（血尿酸 > 6.71 mg·L-1）是腫瘤患者死亡的獨立危險因素，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，經(jīng)過分析指出，在癌癥部位特異性分析中，HUA與消化器官惡性腫瘤患病率及死亡率密切相關(guān)。YANG等[17]對20 577例合并HUA的中國成人高血壓病患者進(jìn)行研究，指出HUA明顯增加了高血壓病患者的總癌癥發(fā)生率和癌癥死亡率的風(fēng)險，尤其是消化系統(tǒng)腫瘤。因此，考慮HUA可促進(jìn)腸道惡性腫瘤的進(jìn)展，并可作為其不良預(yù)后的獨立危險因素。

1.3 HUA與淋巴瘤的關(guān)系 目前多項研究指出，HUA會促進(jìn)淋巴瘤的進(jìn)展并預(yù)示著不良預(yù)后。PROCHAZKA等[18]對2004年至2013年在奧地利的2個臨床研究中心接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的免疫化學(xué)療法診斷和治療的539例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者進(jìn)行了為期9年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平高于尿酸分布第75個百分位數(shù)（截斷值為6.8 mg·dL-1）的患者，5年總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）分別為50.4%（95%CI = [39.2，60.6]）和44.0%（95%CI =?[33.4，54.0]），血尿酸水平較低的患者分別為66.2%（95%CI = [60.4，71.5]，P = 0.002）和59.6%（95%CI = [53.7，65.0]，P = 0.004）。在單事件分析中，血尿酸水平升高與PFS惡化（尿酸每增加1 log的危險比HR增加1.47，95%CI = [1.10，1.97]，P = 0.009）和總生存期惡化有關(guān)（HR = 1.60，95%CI = [1.16，2.19]，P = 0.004）。在對NCCN-IPI分?jǐn)?shù)進(jìn)行多變量調(diào)整后，這些關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計學(xué)上仍呈正相關(guān)，其指出HUA可以作為彌漫大B淋巴瘤患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)。劉巧[19]回顧性測定124例惡性血液病患者血尿酸值，其中淋巴瘤患者檢測血尿酸結(jié)果為（418.92±95.90） μmol·L-1，明顯高于正常值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），且有過半患者繼發(fā)HUA，指出HUA可作為淋巴瘤病程發(fā)展的危險因素之一。李沂瑋[20]研究指出，初診血尿酸升高的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存期明顯縮短，高尿酸血癥可作為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者不良預(yù)后的獨立危險因素，且其可在NCCN-IPI評分的基礎(chǔ)上進(jìn)一步細(xì)分患者的預(yù)后。因此，血尿酸可作為臨床上簡單易行的評估惡性淋巴瘤患者療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

2 HUA參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制

血尿酸可通過多種機制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，目前研究提出其主要通過抗氧化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等機制影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.1 血尿酸的抗氧化作用 AMES等[21]研究表明，血尿酸是一種能有效清除體內(nèi)剩余超氧自由基的抗氧化劑，并可抑制紅細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化作用而提供針對人類癌癥的主要防御能力，其抗氧化特性在許多不同的器官系統(tǒng)中，血尿酸的抗氧化作用得到進(jìn)一步的支持[22]。

2.2 血尿酸的氧化應(yīng)激作用 當(dāng)血尿酸超過其溶解度極限時，單鈉尿酸鹽（MSU）晶體就會形成，在細(xì)胞外環(huán)境中，鈉水平遠(yuǎn)高于鉀，在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中，鉀水平遠(yuǎn)高于鈉。研究發(fā)現(xiàn)，只有富含鈉的MSU晶體具有炎癥潛能，而即使在結(jié)晶的情況下，細(xì)胞內(nèi)形成的富含鉀的單鉀尿酸鹽（MPU）晶體也不會引起炎癥，因此，當(dāng)血清中細(xì)胞內(nèi)惰性尿酸升高進(jìn)入富含鈉的細(xì)胞外環(huán)境，MPU就會轉(zhuǎn)化為MSU晶體引起炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)炎癥小體的產(chǎn)生[23]。故血尿酸水平升高一旦進(jìn)入細(xì)胞，就被用作促氧化劑[24]。當(dāng)血尿酸作為促氧化劑時，可降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生物利用度，增加活性氧的種類，增加脂質(zhì)的氧化[25]。

2.3 XOR介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生 XOR是嘌呤代謝途徑中的限速酶，該酶具有兩種相互轉(zhuǎn)化的形式，黃嘌呤氧化酶（XO）和黃嘌呤脫氫酶（XDH）。在尿酸代謝過程中，XO將次黃嘌呤氧化生成黃嘌呤，再進(jìn)一步將黃嘌呤氧化生成尿酸，而XO在催化尿酸生成的過程中產(chǎn)生炎癥因子，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[26]。

2.4 炎癥反應(yīng)的致腫瘤作用 在19世紀(jì)，BALKWILL等[27]首先描述了炎癥與腫瘤的關(guān)系，其發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子更可能促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展和免疫抑制。有研究提出，血尿酸可作為促炎介質(zhì)介導(dǎo)引發(fā)炎癥反應(yīng)[28]，機體內(nèi)尿酸通常以MSU結(jié)晶或可溶性因子兩種形式發(fā)揮促炎作用，可溶性尿酸可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK，主要為p38和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶），進(jìn)一步激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB炎性通路，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1炎癥趨化因子和C反應(yīng)蛋白等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[29];而MSU結(jié)晶可作為一種危險信號被Toll樣受體4（TLR4）識別，繼而產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥反應(yīng);且MSU晶體通過多種機制激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NALP3）炎性小體，NALP3是固有免疫系統(tǒng)識別病原體的重要感受器，可激活單核巨噬細(xì)胞[30]，單核巨噬細(xì)胞是腫瘤炎癥微環(huán)境的重要組成部分，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）來源于循環(huán)單核細(xì)胞，位于人類腫瘤中的TAMs通常表現(xiàn)為M2表型，通過促炎、腫瘤源性可溶性因子[如白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6]和活化T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10）啟動免疫抑制途徑，促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞分化為免疫抑制巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長、組織重塑、腫瘤血管生成，還有免疫抑制反應(yīng);且已經(jīng)證明TAMs衍生的炎癥趨化因子，包括CCL17、CCL18和CCL22，通過與在高侵襲性腫瘤細(xì)胞中上調(diào)的趨化因子受體相互作用促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[31]，在腫瘤微環(huán)境的形成中起關(guān)鍵作用。

3 小 結(jié)

綜上所述，HUA與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，但目前其與惡性腫瘤相關(guān)的機制尚未完全明確。研究提出，其可能與抗氧化或氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，但仍需大量流行病學(xué)及臨床研究去探索是否存在其他機制。且血尿酸檢測方便經(jīng)濟(jì)，有望在惡性腫瘤的診斷、病情判斷、預(yù)測治療效果及預(yù)后等方面起到一定的參考作用。

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收稿日期：2021-09-20;修回日期：2021-10-16