喻曉雯 黃露 王淼 吳斌

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;細(xì)胞因子;白細(xì)胞介素;發(fā)病機(jī)制;靶向治療

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥，最終導(dǎo)致腺體分泌功能減弱，臨床以口干和眼干為主要表現(xiàn)。SS分為原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）和繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sj?gren's syndrome，sSS）兩種類型，后者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等疾病。細(xì)胞因子是一類小分子蛋白質(zhì)，在天然免疫和適應(yīng)性免疫中都發(fā)揮著重要作用，SS中有多種細(xì)胞因子的異常表達(dá)[1]。

1 細(xì)胞因子與發(fā)病機(jī)制

細(xì)胞因子具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，與pSS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。pSS患者的慢性炎癥反映了腺體局部和全身血液中細(xì)胞因子表達(dá)的失衡。研究者在pSS患者的臨床樣本中發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子的表達(dá)，pSS患者唾液中γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-4、IL-10、IL-12p40和IL-17水平升高[2]，血漿或血清標(biāo)本中IL-17、IL-6、IL-23、IL-12、IL-27、IL-22、IL-21表達(dá)上調(diào)[3-6]，誘導(dǎo)痰中B細(xì)胞活化因子、IL-6和IL-8表達(dá)增加[7]，淚液和血液中都有IL-33的升高[8-9]，唇腺IL-7表達(dá)上調(diào)[10]，唾液腺中TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-18和IL-6表達(dá)上調(diào)[11-12]。pSS患者血漿中IL-35的表達(dá)情況存在爭(zhēng)議[13-14]。

多個(gè)家族的細(xì)胞因子與pSS的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，現(xiàn)將對(duì)近年來pSS中研究較廣泛的細(xì)胞因子進(jìn)行綜述。

1.1 IL-1家族 IL-33在多種組織中表達(dá)并結(jié)合ST2。目前研究已明確在pSS患者的血清中sST2表達(dá)明顯升高，而IL-33的表達(dá)趨勢(shì)卻有爭(zhēng)議，ZHAO等[15]發(fā)現(xiàn)，IL-33在pSS患者血清中的表達(dá)量明顯上調(diào)，但MARGIOTTA等[16]只在少量的pSS患者中檢測(cè)到IL-33，這可能是sST2的過表達(dá)抑制了循環(huán)的IL-33。IL-33和ST2在pSS患者唾液組織中的表達(dá)隨病理損傷進(jìn)展而升高。在1級(jí)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)中，IL-33/ST2的表達(dá)較低。IL-33和ST2的表達(dá)在炎癥的2級(jí)中顯著增加，在炎癥的3級(jí)和4級(jí)中有1個(gè)或更多的病灶。由于pSS可能伴有腺體炎癥和損傷，因此，推斷IL-33可能作為唾液腺損傷的危險(xiǎn)信號(hào)釋放[9]。另一方面，IL-33與IL-12、IL-23有協(xié)同作用，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和自然殺傷性T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）分泌IFN-γ[17]。IFN-γ刺激pSS患者的唾液腺上皮細(xì)胞（SGEC），IL-33 mRNA的表達(dá)會(huì)上調(diào)[9]，推測(cè)IL-33和IFN-γ之間可能存在正反饋。

1.2 IL-2家族

1.2.1 IL-7和IL-7受體 IL-7由非造血細(xì)胞表達(dá)，在T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。pSS患者的唾液腺組織中產(chǎn)生IL-7和表達(dá)IL-7Rα的T細(xì)胞顯著增加[10]。IL-7給藥會(huì)加速pSS的發(fā)展，而IL-7Rα信號(hào)的阻斷會(huì)阻止SS發(fā)展和爆發(fā)[18]?？笽L-7Rα處理改善了非肥胖性糖尿?。∟OD）小鼠的SS特征性病理。而且，下頜下腺中IFN-γ、TNF-α、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13減少?？傊瑑?nèi)源性IL-7R信號(hào)可促進(jìn)Th1和Tc1反應(yīng)，刺激IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生，從而維持NOD小鼠的SS樣涎腺炎[19]。

1.2.2 IL-21 IL-21在活化的人類濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）中表達(dá)，Tfh通過引起B(yǎng)細(xì)胞過度活躍而加重SS的疾病進(jìn)展。pSS患者的血清IL-21水平升高。IL-21的表達(dá)隨著唇腺中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的增多而增加，提示IL-21可能參與pSS發(fā)病[6]。而且，IL-21介導(dǎo)的Pax3-ID3途徑的抑制通過Tfh加重了SS的進(jìn)展[20]。

1.2.3 IL-15 IL-15對(duì)NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞的產(chǎn)生，激活和增殖是必需的，與炎性疾病密切相關(guān)。SISTO等[21]報(bào)道，pSS患者SGEC培養(yǎng)的IL-15+細(xì)胞數(shù)升高，pSS患者M(jìn)SG的腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞均有較強(qiáng)的IL-15免疫反應(yīng)性。TLR2活化參與了pSS患者SGEC誘導(dǎo)IL-15的產(chǎn)生，并通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化加劇炎癥[22]。

1.3 IL-10家族 IL-22由多種細(xì)胞分泌，包括Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞、NK細(xì)胞、淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞和γδT細(xì)胞。在pSS中，IL-22在T細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞表達(dá)上調(diào)[5]。炎性過程和炎性因子與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）密不可分。IL-17和IL-22參與EMT依賴性纖維化。SISTO等[23]發(fā)現(xiàn)，pSS患者唾液腺標(biāo)本中上皮標(biāo)記E-鈣黏著蛋白表達(dá)與間質(zhì)波形蛋白和Ⅰ型膠原表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與組織炎癥程度呈正相關(guān)。而且，IL-17和IL-22可以誘導(dǎo)SGEC向間充質(zhì)表型的轉(zhuǎn)變。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1-Smad經(jīng)典和ERK非經(jīng)典通路參與IL-17誘導(dǎo)的SS的EMT[24]。

利妥昔單抗治療可顯著降低pSS患者唾液腺中IL-22的表達(dá)，而且，利妥昔單抗也提高了患者的唾液流率，改善了淚腺功能，提示IL-22可能與利妥昔單抗的功效有關(guān)[25]。另外，IL-22R1在pSS和與pSS相關(guān)的非霍奇金淋巴瘤（NHL）中過表達(dá)，并受IL-18調(diào)控，提示阻斷異常的IL-18/IL-22途徑可有效治療pSS和pSS相關(guān)NHL[26]。

1.4 IL-6/IL-12家族 IL-27主要由激活的抗原呈遞細(xì)胞分泌，可促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，抑制Th2、Th17和Treg細(xì)胞的分化。在SS患者中，異位淋巴結(jié)（ELS）支持自身反應(yīng)性B細(xì)胞激活，并支持淋巴腫大。LUCCHESI等[27]發(fā)現(xiàn)，IL-27Ra（-/-）小鼠的ELS較大且高度活躍。IL-17阻斷IL-27Ra（-/-）小鼠的ELS反應(yīng)，而且，IL-27介導(dǎo)的IL-17分泌抑制嚴(yán)重受損，并與IFN-γ的異常釋放有關(guān)，提示IL-27在SS患者中通過控制Th17細(xì)胞增殖來限制ELS的大小和功能。

最近，YAO等[28]證實(shí)了IL-27與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植治療SS的作用機(jī)制相關(guān)，即MSC移植通過IFN-β/IL-27通信恢復(fù)了NOD小鼠的Th17/Treg平衡，從而減輕了SS癥狀。

1.5 細(xì)胞因子的協(xié)同機(jī)制

1.5.1 細(xì)胞因子與腺體微環(huán)境 存在于腺體微環(huán)境中的可溶性因子與pSS患者的外分泌功能障礙相關(guān)。ARCE-FRANCO等[29]發(fā)現(xiàn)，在異丙腎上腺素和鈣的刺激下，人腮腺（HPG）活檢組織上皮細(xì)胞上清液中淀粉酶的基礎(chǔ)活性顯著升高。而且，TNF-α和CXCL12的存在增加了淀粉酶mRNA的表達(dá)，但降低了淀粉酶活性。IL-1β和IFN-γ也降低了HPG細(xì)胞的淀粉酶分泌。這些結(jié)果表明，TNF-α、IL-1β、IFN-γ和CXCL12能夠在體外干擾人唾液腺上皮細(xì)胞的外分泌功能[29]。

1.5.2 細(xì)胞因子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激 為了抵抗ER應(yīng)激，真核細(xì)胞通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的ATF6α、PERK和IRE1a激活一系列互補(bǔ)的適應(yīng)性機(jī)制，稱為未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。SS患者的IRE1a/XBP-1s信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱，提示SS患者的唾液腺中存在慢性ER應(yīng)激狀態(tài)[30]。BARRERA等[31]發(fā)現(xiàn)，SS患者唾液腺中ERAD分子和ATF6f表達(dá)水平的增加與促炎細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)相關(guān)。此外，細(xì)胞因子刺激增加了ATF6α和ERAD的激活而沒有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。SS患者體內(nèi)IFN-γ水平升高，該細(xì)胞因子在體外觸發(fā)的UPR反應(yīng)與SS患者唇唾液腺中觀察到的一致，提示細(xì)胞因子可能誘導(dǎo)ER應(yīng)激。

1.5.3 細(xì)胞因子與緊密連接 緊密連接定義細(xì)胞極性，調(diào)節(jié)腺泡細(xì)胞離子和水的細(xì)胞旁流動(dòng)。EWERT等[32]揭示SS患者緊密連接蛋白水平有差異，他們發(fā)現(xiàn)，ZO-1和occludin表達(dá)下調(diào)，claudin-1和claudin-4表達(dá)增強(qiáng);在SS患者中，ZO-1和閉合蛋白在頂域的存在減少，而claudin-3和claudin-4重新分布到基底外側(cè)質(zhì)膜;體外試驗(yàn)用TNF-α和IFN-γ處理對(duì)照腺泡細(xì)胞也得到了相同的結(jié)果，提示SS患者唇唾液腺中局部的細(xì)胞因子可能通過改變上皮細(xì)胞緊密連接的完整性，導(dǎo)致SS患者分泌腺功能障礙。

2 細(xì)胞因子可作為疾病診斷的指標(biāo)

唾液腺活檢和唾液腺組織的灶性指數(shù)是pSS常規(guī)臨床診斷的重要部分。但這些方式存在一些局限性，如缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，評(píng)分異常與干燥之間的相關(guān)性較差。優(yōu)化現(xiàn)有的組織學(xué)方案以確定唾液腺炎癥將有助于優(yōu)化pSS的診斷。BLOKLAND等[33]研究通過luminex在16例pSS和16例非SS（nSS）患者唇唾液腺活檢組織測(cè)量了101種炎癥介質(zhì)，并且在另一組pSS、SS和nSS患者中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CXCL13、IL-21、sIL-2R和sIL-7Rα可作為pSS診斷指標(biāo)，其準(zhǔn)確率為95.8%。

3 基于細(xì)胞因子的SS治療

近年來，靶向細(xì)胞因子的生物制劑在RA和SLE等自身免疫性疾病中取得了良好的治療效果。在pSS中，研究者也將細(xì)胞因子作為治療靶標(biāo)開展了多項(xiàng)臨床研究。

3.1 靶向TNF家族細(xì)胞因子成員 Baminercept是LT-β受體融合蛋白。ST CLAIR等[34]發(fā)現(xiàn)，Baminercept治療24周后，pSS患者的ESSDAI評(píng)分顯著降低，但Baminercept未能增加患者的唾液流量或減少眼干癥狀。

Belimumab是結(jié)合到可溶性BAFF 的人IgG1λ單克隆抗體。MARIETTE等[35]發(fā)現(xiàn)，Belimumab治療后，患者的干燥、疲勞、肌肉骨骼疼痛和全身活動(dòng)視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分減少，B細(xì)胞活化生物標(biāo)志物減少，ESSDAI和ESSPRI評(píng)分降低。而且，Belimumab治療可恢復(fù)B細(xì)胞頻率和亞群組成，使BAFF受體表達(dá)正常化[36]。Belimumab治療后，pSS患者血清類風(fēng)濕因子IgM和BAFF水平增加[37]。

Infliximab是中和TNF-α的單克隆抗體。2004年，MARIETTE等[38]證實(shí)，Infliximab在改善pSS患者的癥狀、唾液流速、眼部檢查、生活質(zhì)量參數(shù)或唾液活檢結(jié)果方面沒有顯著的臨床療效，但患者的疲勞得到緩解。

Etanercept是一種抑制TNF-α的生物制劑，有學(xué)者在pSS患者中進(jìn)行了2項(xiàng)研究（1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照，1項(xiàng)前瞻性），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Etanercept治療的pSS患者未表現(xiàn)出主要干燥癥狀和體征的明顯改善[39-40]。

3.2 靶向IL-1家族細(xì)胞因子成員 Anakinra是一種非糖基化的重組人IL-1受體拮抗劑。NORHEIM等[41]發(fā)現(xiàn)，Anakinra或安慰劑治療組的pSS患者的疲勞評(píng)分沒有顯著差異。但是，在Anakinra治療后有一半的患者疲勞VAS評(píng)分降低了50%。

3.3 靶向IL-6/IL-12家族細(xì)胞因子成員 Tocilizumab是中和IL-6受體的單克隆抗體。在2例SS患者中有很好的療效：1例患有難治性組織性肺炎[42]，另1例合并有神經(jīng)脊髓炎譜系疾病[43]。

4 小結(jié)與展望

盡管某些特定的細(xì)胞因子水平是特定疾病狀態(tài)的典型特征，但與SS相關(guān)的慢性炎癥狀態(tài)卻涉及多個(gè)細(xì)胞因子的失調(diào)[44]。靶向細(xì)胞因子療法的出現(xiàn)已成為自身免疫性、消化道、皮膚病和炎癥性疾病治療的熱點(diǎn)。但在SS中靶向細(xì)胞因子的生物制劑Baminercept[34]，Etanercept未能增加患者的唾液流量，也未減輕患者的干燥癥狀[39-40]。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，以特定的單克隆抗體靶向TLR2，可以減少pSS SGEC中IL-15的分泌。由于驅(qū)動(dòng)IL-15作用的信號(hào)傳導(dǎo)途徑不同于其他促炎性細(xì)胞因子如TNF-α，因此，阻斷TLRs可能是靶向細(xì)胞因子治療SS的新思路。

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收稿日期：2021-09-04;修回日期：2021-09-25