抗凝藥物在腫瘤患者預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的研究進展

韓娟娟，賈瓊，王晶，王真真，胡曉燕

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東濱州 256600

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）其發(fā)病原因復(fù)雜，在腫瘤患者中尤為多見。在惡性腫瘤患者中VTE的發(fā)生率為4%～20%，其發(fā)生血栓的風(fēng)險較正常人群高達4～6倍，約15%的腫瘤患者會出現(xiàn)一次VTE，VTE已成為腫瘤患者中除腫瘤因素外造成其死亡原因中的第二大原因[1]。近年來，隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展、診療水平的提高延長了腫瘤患者的生存時間，但腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險也隨之升高[2]。如何預(yù)防腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥已受到越來越多的臨床研究者的重視，已成為腫瘤學(xué)界的熱點問題。腫瘤患者發(fā)生VTE多提示其預(yù)后不良，患者在血栓及血液高凝狀態(tài)下可促進腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。在臨床上抗凝藥物是VTE預(yù)防治療的首選藥物，在很大程度上可以避免VTE的發(fā)生。因此，對腫瘤患者選擇適宜的抗凝藥物進行預(yù)防治療至關(guān)重要?；诖耍狙芯烤涂鼓幬镌谀[瘤患者預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的研究進行綜述，以期為臨床腫瘤患者預(yù)防靜脈血栓栓塞癥提供參考。

1 腫瘤并發(fā)VTE的危險因素

1.1 患者相關(guān)因素

腫瘤并發(fā)VTE的患者相關(guān)因素中包括患者的年齡、性別及BMI。崔松平等[4]對腫瘤術(shù)后靜脈血栓栓塞癥相關(guān)危險因素分析研究結(jié)果顯示，年齡是腫瘤患者并發(fā)VTE的單因素，高齡腫瘤患者較其他年齡段患者更易發(fā)生VTE。一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，性別是影響男性患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險因素之一，其中男性患者發(fā)生VTE的風(fēng)險與女性的比例為2.1∶1。楊興國等[5]在對靜脈血栓栓塞癥的影響因素調(diào)查分析中認為高BMI（BMI≥30 kg/m2）是腫瘤患者相關(guān)VTE的危險因素。

1.2 腫瘤相關(guān)因素

美國一項研究報告顯示，VTE的發(fā)生率在不同類型的腫瘤有差別。其中胰腺癌發(fā)生VTE風(fēng)險最高[6]。另外不同分期腫瘤的VTE發(fā)生率也有所差別。何麗麗等[7]在對不同分期腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥的關(guān)系研究中結(jié)果顯示，晚期遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者發(fā)生VTE風(fēng)險較早期非遠處轉(zhuǎn)移患者高，可適當(dāng)提高檢測頻率，以監(jiān)測其血栓狀態(tài)。劉倩倩等[8]的研究也證實腫瘤擴散與癌癥患者VTE發(fā)生相關(guān)。

1.3 治療相關(guān)因素

放化療、手術(shù)、靶向治療及深靜脈置管等都是臨床上腫瘤患者常見的治療方法。由于腫瘤細胞死亡后會對外釋放促凝物質(zhì)和炎癥細胞因子，會導(dǎo)致在治療后患者血液凝集，促進局部血凝物質(zhì)濃度的增加，從而加速血栓形成。另外鉑類化合物是放化療常用藥物，鉑類化合物的應(yīng)用會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，從而導(dǎo)致機體凝血機制的啟動，使得血小板沉積于血管壁受損處，促進和加速血栓形成。另外Nitta S等[6]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過放療治療的腫瘤患者其發(fā)生血栓的風(fēng)險是未接受放療治療的腫瘤患者的2倍。其原因在于腫瘤患者在放療前實行PICC置管，行PICC置管將會加重血液的高凝狀態(tài)，導(dǎo)致VTE發(fā)生概率上升，影響后續(xù)治療。另外其原因還可能與導(dǎo)管直接損傷血管內(nèi)皮及局部血流狀態(tài)改變有關(guān)。有關(guān)文獻報道，腫瘤患者在進行手術(shù)或放化療治療后的3～6個月是其血栓高發(fā)時期。唐亮等[9]研究結(jié)果顯示，有靶向治療史患者發(fā)生VTE的概率均比單純化療的患者高。

2 腫瘤并發(fā)VTE的預(yù)防措施

2.1 機械預(yù)防

目前臨床上常用的VTE機械預(yù)防是梯度彈力襪和間歇充氣加壓泵。對VTE的預(yù)防措施主要原理是通過模擬人體活動時腿部或足底肌肉收縮過程中對下肢靜脈產(chǎn)生壓迫作用，幫助下肢靜脈血液回流，減少血液瘀滯，達到幫助臥床或制動患者提高下肢血液循環(huán)，預(yù)防VTE發(fā)生。在Huang W等[10]的研究中，機械抗凝裝置已被證實具有良好的防止血栓形成作用，但其臨床應(yīng)用具有局限性。Viarasilpa T等[11]建議在臨床上可采取聯(lián)合預(yù)防，機械預(yù)防聯(lián)用抗凝藥物可達到更好的預(yù)防血栓效果。

2.2 藥物預(yù)防

臨床上對VTE的預(yù)防用藥主要包括肝素類、凝血因子X抑制劑、達比加群酯及香豆素類。在一項不同方式治療VTE的研究比較中結(jié)果顯示，肝素類在圍術(shù)期的使用較多，其在圍術(shù)期中的預(yù)防或治療效果均較好。李逃明等[12]的研究表明，腫瘤患者使用抗凝藥物時不合理用藥的現(xiàn)象較為嚴(yán)重。針對這種情況臨床藥師應(yīng)積極展開防治腫瘤相關(guān)性VTE的用藥宣教，重點監(jiān)護不合理用藥表現(xiàn)突出方面，幫助患者降低VTE的發(fā)生率、改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。另外，許婉婷等[13]通過研究證實對腫瘤并發(fā)VTE的患者應(yīng)用藥物預(yù)防安全有效。

3 常用抗凝藥物

3.1 肝素類

3.1.1 普通肝素 肝素類可分為普通肝素（unfractionated heparin, UFH）和 低 分 子 肝 素（low molecular weight heparin, LMWHs）。普通肝素主要通過促進脂蛋白酯酶和肝脂肪酶釋放進血液中來達到預(yù)防VTE的作用，臨床上在應(yīng)用普通肝素的過程中，需同時進行凝血功能的監(jiān)測。李朝暉等[14]在研究中運用普通肝素對靜脈血栓進行預(yù)防，其結(jié)果顯示普通肝素對預(yù)防靜脈血栓安全可靠。

3.1.2 低分子肝素 低分子肝素于近年來在惡性腫瘤下肢深靜脈血栓的預(yù)防中得到應(yīng)用。何明森等[15]在對探討低分子肝素鈉和普通肝素鈉在90例惡性腫瘤患者下肢深靜脈血栓中的預(yù)防效果及安全性研究中結(jié)果顯示， 低分子肝素鈉可降低纖維蛋白原和血小板計數(shù)水平，調(diào)節(jié)促凝物質(zhì)與抗凝物質(zhì)平衡，提示低分子肝素鈉對患者凝血因子和血液流變學(xué)水平方面具有改善作用，且臨床療效較好。周磊磊等[16]在回顧性分析25例口腫瘤患者應(yīng)用低分子肝素鈉對其術(shù)后下肢靜脈血栓的預(yù)防作用研究中得出，低分子肝素鈉能有效預(yù)防腫瘤患者術(shù)后下肢靜脈血栓。這與低分子肝素鈉為低分子肝素量分子，其在進入人體后快速分解成肝素，可有效提高凝血酶的親和力，促進凝血酶失活，從而釋放更多的纖溶物質(zhì)與抗凝物質(zhì)，達到有效發(fā)揮抗凝、抗血小板等作用。

3.2 凝血因子X抑制劑

利伐沙班，阿哌沙班，伊度沙班等均是常用的凝血因子X抑制劑。凝血因子X抑制劑是近年來新型抗凝治療藥物，能有效抑制Xa因子起到抗凝效果。凝血因子X抑制劑屬于新型口服抗凝藥物，直接口服抗凝劑。其在臨床惡性腫瘤相關(guān)VTE的血栓預(yù)防與治療中得到較為廣泛的應(yīng)用，且療效較好[17]。有抑制凝血酶原活性、延長凝血時間的作用。

3.3 達比加群酯

達比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，其不依賴肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝，口服用藥后1 h起效，2～3 h達到高峰，無須低維生素K成分飲食。達比加群酯在治療過程中當(dāng)血藥濃度過高時，存在出血風(fēng)險。在秦英華等[18]將達比加群酯用于腫瘤患者VTE的治療，其結(jié)果顯示術(shù)后患者可有效改善凝血功能，恢復(fù)血液流變學(xué)，提高臨床療效，且安全性較高。此外本研究將達比加群酯聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷有效降低患者血液黏稠度，達到改善血液流變學(xué)，調(diào)節(jié)凝血功能。楊敏等[19]在研究中將達比加群酯應(yīng)用于老年患者的抗凝治療中其抗凝方法較華法林更加簡便，且無需監(jiān)測INR[20]。

4 結(jié)語

自18世紀(jì)報道了靜脈血栓與腫瘤之間的聯(lián)系，腫瘤患者與靜脈血栓之間的相關(guān)問題受到了諸多學(xué)者的關(guān)注。據(jù)報道，美國每年受到靜脈血栓的困擾的患者估計高達200萬人，其中腫瘤合并VTE患者不在少數(shù)?；诖?，本文對腫瘤并發(fā)VTE的危險因素、腫瘤并發(fā)VTE的預(yù)防措施及腫瘤并發(fā)VTE常用抗凝藥物進行綜述，以期為臨床腫瘤患者預(yù)防靜脈血栓栓塞癥提供參考。