吳桂輝 馬瑤 蔡陽(yáng) 梁麗 鄒莉萍

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的后天性人類免疫缺陷綜合征。結(jié)核分枝桿菌是AIDS患者較為常見的機(jī)會(huì)性病原菌。貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)是近50年來(lái)第一個(gè)上市的二芳基喹啉類抗結(jié)核新藥，2018 年世界衛(wèi)生組織將Bdq列為治療耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)長(zhǎng)程治療方案的首選藥物[1]。本文報(bào)道了國(guó)內(nèi)首例將Bdq用于治療艾滋病合并原發(fā)廣泛耐藥肺結(jié)核患者，現(xiàn)將患者診治過(guò)程報(bào)告如下，為廣大臨床醫(yī)師診治該類患者提供思路。

臨床資料

患者，男，29歲，因“間斷咯血15個(gè)月，咳嗽3個(gè)月”于2018年8月26日收治于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結(jié)核科。患者入院前15個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷咯血，咯血量約2～3 ml/d，1～2次/周，無(wú)發(fā)熱、咳嗽，無(wú)盜汗、消瘦。患者自服“云南白藥”2周后咯血無(wú)緩解，遂到當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院就診。行胸部CT掃描，提示左肺上葉見散在結(jié)節(jié)狀及片絮狀稍高密度影，以“肺部感染”收治入院。入院后給予頭孢西丁2 g/次，靜脈滴注，每 8小時(shí)1次抗感染治療，酚磺乙胺0.5 g/次，靜脈滴注，每日2次止血治療。多次查痰抗酸桿菌涂片陰性，抗感染治療2周后復(fù)查胸部CT，顯示肺部病灶無(wú)變化，臨床診斷為“肺結(jié)核”。于2017年6月13日開始給予4H-R-E-Z/3H-R-E 方案(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺)診斷性抗結(jié)核治療?；颊呖人跃徑猓丛倏┭?，但復(fù)查胸部CT，顯示左上肺病灶增大，患者到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)診，調(diào)整為7Pa-Lfx-Pto-R-E方案(Pa：對(duì)氨基水楊酸異煙肼；Lfx：左氧氟沙星；Pto：丙硫異煙胺)抗結(jié)核治療。入院前3個(gè)月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少許白泡痰，偶有少許黃膿痰，未予重視。入院前2個(gè)月，復(fù)查胸部CT(2018年6月3日)，顯示左上肺病灶內(nèi)新增空洞，考慮耐藥，就診于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，送檢痰分枝桿菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)。入院前1天，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部CT(2018年8月25日)，顯示左肺上葉可見斑片、斑點(diǎn)影，病灶內(nèi)空洞形成，與2018年6月3日胸部CT比較，左上肺病灶增多，空洞稍增大，同時(shí)患者痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果顯示結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群生長(zhǎng)，對(duì)異煙肼、利福平、利福布汀、乙胺丁醇、卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、乙硫異煙胺均耐藥，僅對(duì)鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉、氯苯芬嗪敏感。為進(jìn)一步治療，收治于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心。

入院前4年，患者婚檢發(fā)現(xiàn)HIV感染。入院前3年，院外診斷為AIDS，于2015年1月1日開始抗病毒治療(antiretroviral therapy，ART)，方案為齊多夫定、拉米夫定、奈韋拉平，因皮膚過(guò)敏調(diào)整方案為齊多夫定、拉米夫定、依非韋倫，患者HIV病毒載量控制尚可，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在400個(gè)/μl左右。

入院查體：患者生命體征平穩(wěn)，營(yíng)養(yǎng)中等，慢性病容，余未見異常。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為5.57×109/L，血紅蛋白(HGB)為149 g/L，血小板為 291×109/L；肝功能、腎功能正常；T淋巴細(xì)胞亞群:CD4+計(jì)數(shù)為564 個(gè)/μl，CD8+計(jì)數(shù)為762個(gè)/μl，3次痰抗酸桿菌涂片均陰性；高精度HIV病毒載量分析:高精度HIV病毒RNA為<40 拷貝/ml；心電圖正常，QTcF為390 ms。入院診斷為：繼發(fā)性肺結(jié)核，左上空洞、中肺，涂片陰性，培養(yǎng)陽(yáng)性，復(fù)治，廣泛耐藥；AIDS。

本例患者既往未使用過(guò)二線抗結(jié)核藥物，根據(jù)患者的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，患者對(duì)多種一線、二線抗結(jié)核藥物均耐藥，考慮為原發(fā)廣泛耐藥肺結(jié)核。入院后首先根據(jù)患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果及用藥史制定抗結(jié)核治療方案，選擇利奈唑胺(Lzd)、環(huán)絲氨酸(Cs)、氯法齊明(Cfz)、對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)、吡嗪酰胺作為患者的背景方案。2018年8月30日經(jīng)我院專家組討論，一致同意患者納入國(guó)家“抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項(xiàng)目”，使用Bdq，最終制定抗結(jié)核方案為Bdq-Lzd-Cfz-Cs-PAS-Z。2018年9月2日請(qǐng)感染科醫(yī)生會(huì)診后調(diào)整患者ART方案為齊多夫定300 mg/次，口服，每天2次；拉米夫定300 mg/次，口服，每天1次；拉替拉韋鉀片400 mg/次，口服，每天2次。2018年9月9日行胸部CT，顯示左肺上葉可見斑片、斑點(diǎn)影，左肺上葉內(nèi)可見空洞形成(圖1～4)。與2018年8月25日比較，肺部病灶無(wú)變化?；颊叱鲈洪T診隨訪治療。

圖1～4 患者，男，29歲?；颊哂?018年9月9日行胸部CT掃描，顯示左肺上葉可見斑片、斑點(diǎn)影，左肺上葉內(nèi)可見空洞形成

患者予以含Bdq方案治療后未再咯血，偶有咳嗽。12周時(shí)患者出現(xiàn)QTcF延長(zhǎng)至490 ms和血紅蛋白下降至87 g/L。QTcF較基線延長(zhǎng)100 ms，無(wú)任何不適癥狀，暫予動(dòng)態(tài)復(fù)查心電圖。因患者出現(xiàn)貧血，遂將利奈唑胺劑量由600 mg/次每天1次調(diào)整為600 mg/次每周5次，見表1。13周、14周患者復(fù)查心電圖QTcF較前縮短，16周復(fù)查心電圖QTcF為410 ms，此后未再發(fā)生QTcF延長(zhǎng)。14周時(shí)患者血紅蛋白下降至65 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至1.45×1012/L，停用利奈唑胺。調(diào)整ART方案為替諾福韋、拉米夫定、拉替拉韋。16周時(shí)患者血紅蛋白上升至101 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)上升至2.51×1012/L，再次加用利奈唑胺600 mg/次,口服，每周5次?？菇Y(jié)核治療24周時(shí)復(fù)查胸部CT,肺部病灶較前變化不明顯，但咳嗽癥狀緩解，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)2周陰轉(zhuǎn)后持續(xù)陰性，遂停用Bdq。

表1 治療0～40周患者血紅蛋白、紅細(xì)胞變化情況和利奈唑胺調(diào)整情況

患者抗結(jié)核治療28周時(shí)咳嗽癥狀完全消失，抗結(jié)核治療36周復(fù)查胸部CT，病灶有所吸收，空洞較前縮小。40周時(shí)血紅蛋白下降至79 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至3.86×1012/L，調(diào)整利奈唑胺劑量為300 mg/次,口服，每天1次。120周(2020年12月22日)時(shí)復(fù)查胸部CT，肺部病灶明顯吸收、空洞閉合(圖5～8)。痰抗酸桿菌涂片及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)2～120周均陰性，120周時(shí)經(jīng)專家組討論后判斷為治療成功，停止抗結(jié)核治療。

圖5～8 患者，男，29歲。患者于2020年12月22日行胸部CT掃描，顯示左肺上葉可見少許斑片、斑點(diǎn)影及條索影，與2018年9月9日胸部CT比較，肺部病灶明顯吸收，空洞閉合

停藥后患者每3個(gè)月定期復(fù)查胸部CT，肺部病灶較停藥時(shí)無(wú)變化，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陰性。2021年1月復(fù)查CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為520個(gè)/μl。目前患者已停藥11個(gè)月，仍在隨訪觀察中。

討 論

HIV可破壞機(jī)體的CD4+T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的正常免疫功能，導(dǎo)致感染者發(fā)生內(nèi)源性或外源性結(jié)核分枝桿菌感染[2]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析報(bào)告顯示，HIV抗體陽(yáng)性人群比HIV抗體陰性人群，罹患MDR-TB的風(fēng)險(xiǎn)高1.42倍[3]。本例患者在院外抗結(jié)核治療期間，規(guī)律服用抗結(jié)核藥物，患者在首次抗結(jié)核治療13個(gè)月后才完善痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，被確診為廣泛耐藥結(jié)核病，考慮患者為原發(fā)耐藥。GeneXpert MTB/RIF用于診斷AIDS合并肺結(jié)核患者痰樣本中的敏感度為81%，特異度為98%[4]。AIDS合并肺結(jié)核患者是耐藥結(jié)核病的高危人群，在抗結(jié)核治療之前可采用GeneXpert MTB/RIF完善耐藥檢測(cè)，以便及早發(fā)現(xiàn)耐藥并根據(jù)耐藥結(jié)果有針對(duì)性地制定抗結(jié)核治療方案。

本例患者為AIDS合并原發(fā)廣泛耐藥肺結(jié)核患者，如何制定抗結(jié)核方案和選擇何種抗結(jié)核藥物是患者治療的關(guān)鍵。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版)》[5]，患者對(duì)A、B、D1組絕大多數(shù)藥物耐藥，按照常規(guī)選藥步驟，選藥困難。 一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析報(bào)告顯示，HIV感染是廣泛耐藥肺結(jié)核患者不良預(yù)后的高危因素[6]?；颊哂?018年8月入院，盡管為患者制定抗結(jié)核方案時(shí)《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019年版)》[7]還未發(fā)布，但依據(jù)2018年1月發(fā)布的《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識(shí)》[8]和2018年6月發(fā)布的《抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[9]，將Bdq、利奈唑胺作為方案的核心藥物，同時(shí)加用環(huán)絲氨酸、氯法齊明兩種未使用過(guò)的藥物，敏感藥物對(duì)氨基水楊酸鈉以及吡嗪酰胺六聯(lián)方案抗結(jié)核治療。該方案囊括了所有可使用的藥物及新藥。南非開展的一項(xiàng)關(guān)于MDR-TB合并AIDS的研究顯示，含Bdq、利奈唑胺方案治療MDR-TB合并AIDS患者的治愈率為62.9%，不良結(jié)局率為36.4%，死亡率為17.2%；歷史對(duì)照組(未含Bdq、利奈唑胺)患者治愈率為25.7%，不良結(jié)局率為33.3%，死亡率為41.0%[10]?？梢?，應(yīng)用Bdq和利奈唑胺可以顯著提高AIDS人群MDR-TB治愈率，并降低死亡率。

本例患者治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)包括血液系統(tǒng)中紅細(xì)胞、血紅蛋白的反復(fù)降低以及心血管系統(tǒng)QTcF延長(zhǎng)。12周時(shí)患者出現(xiàn)QTcF(490 ms)延長(zhǎng)，考慮可能為Bdq、氯法齊明不良反應(yīng)所致，但患者無(wú)胸悶、心悸等表現(xiàn)，亦無(wú)心臟基礎(chǔ)疾病，QTcF未超過(guò)500 ms，予以觀察。16周時(shí)患者QTcF回降至410 ms，此后未再發(fā)生QTcF延長(zhǎng)。QTcF延長(zhǎng)是Bdq的一個(gè)重要的不良反應(yīng)。BdqⅡ期臨床研究中，隨機(jī)分組使用Bdq的受試者QT間期延長(zhǎng)率較高[11]。Bdq常與其他能延長(zhǎng)QT間期的藥物合用，因此，需加強(qiáng)對(duì)含Bdq的抗結(jié)核治療方案的QTcF延長(zhǎng)藥物不良反應(yīng)的警戒。利奈唑胺的常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、骨髓抑制(血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少)、周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎[8]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析報(bào)告顯示，應(yīng)用含有利奈唑胺的個(gè)體化方案治療廣泛耐藥肺結(jié)核患者，骨髓抑制的發(fā)生率為42.5%，初始劑量高(每日總劑量>600 mg)的患者比初始劑量低(每日總劑量≤600 mg)的患者更容易出現(xiàn)骨髓抑制[12]。本例患者利奈唑胺最初使用劑量為600 mg/d，12周時(shí)血紅蛋白下降至87 g/L，無(wú)其他不適，及時(shí)調(diào)整利奈唑胺劑量。14周時(shí)血紅蛋白繼續(xù)下降，為了保證患者安全，果斷停用利奈唑胺。16周時(shí)患者血紅蛋白上升，但仍有咳嗽癥狀，肺部病灶無(wú)明顯變化，為保障抗結(jié)核療效，再次加用利奈唑胺。按照《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識(shí)》[8],利奈唑胺如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)可減為300 mg/d。20～40周患者血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)仍呈下降趨勢(shì)，為了確?；颊甙踩?，40周時(shí)調(diào)整利奈唑胺劑量為300 mg/次，口服， 每天1次?；颊咴?6周時(shí)肺部病灶有所吸收，抗結(jié)核治療初現(xiàn)成效。120周時(shí)患者肺部病灶明顯吸收，空洞完全閉合，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)持續(xù)陰性，患者肺結(jié)核治療成功。由此可見，對(duì)于合并AIDS的廣泛耐藥肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療過(guò)程中可能反復(fù)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)盡可能保留核心藥物加強(qiáng)療效，但患者安全也不能忽視，應(yīng)在保障患者安全的前提下，兼顧患者療效。

結(jié)核分枝桿菌與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療過(guò)程中除需關(guān)注抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)外，還需關(guān)注抗結(jié)核藥物與ART藥物之間的相互作用以及ART藥物自身的藥物不良反應(yīng)。本例患者院外ART方案包含依非韋侖，與Bdq聯(lián)合用藥時(shí)，可使Bdq血清濃度降低[11]，導(dǎo)致Bdq療效降低。依非韋倫在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性方面與環(huán)絲氨酸相似[13]，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)疊加?；颊逜RT方案中包含齊多夫定，該藥有導(dǎo)致貧血、中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)[13]，與利奈唑胺的骨髓抑制不良反應(yīng)重疊。對(duì)于結(jié)核分枝桿菌與HIV雙重感染患者，ART藥物與抗結(jié)核藥物可能存在相似的不良反應(yīng)，因此，要注意藥物間的不良反應(yīng)并加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)助。

綜上所述，HIV感染者是耐藥結(jié)核病的高危人群，在抗結(jié)核治療前應(yīng)完善耐藥檢測(cè)并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定抗結(jié)核方案。對(duì)于合并AIDS的廣泛耐藥結(jié)核病患者，有效的二線抗結(jié)核藥物治療和ART治療是患者抗結(jié)核治療成功的關(guān)鍵，如無(wú)使用禁忌或耐藥，應(yīng)推薦使用包含Bdq、利奈唑胺的抗結(jié)核方案。在抗結(jié)核治療過(guò)程中應(yīng)在保障患者安全的前提下兼顧患者療效。結(jié)核分枝桿菌與HIV雙重感染患者，需多學(xué)科協(xié)助，制定方案時(shí)注意藥物之間相互作用，密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，必要時(shí)調(diào)整治療方案。

本文不足之處為我院無(wú)法開展吡嗪酰胺的藥敏試驗(yàn)，在制定抗結(jié)核方案時(shí)僅依據(jù)患者未長(zhǎng)時(shí)間使用吡嗪酰胺而將該藥選入抗結(jié)核方案，選藥依據(jù)存在不足。未來(lái)在具備檢測(cè)條件的情況下，應(yīng)對(duì)HIV/TB患者開展一、二線抗結(jié)核藥物的敏感性試驗(yàn)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定抗結(jié)核方案。