蘇 琦

(湖南省腫瘤細(xì)胞與分子病理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所，湖南省衡陽(yáng)市 421001)

雖然隨著社會(huì)進(jìn)步與發(fā)展，腫瘤的總發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但是，2020年全球新增癌癥病例仍然達(dá)1 930萬(wàn)例，死亡人數(shù)近1 000萬(wàn)例，其中，消化系統(tǒng)腫瘤新增約509萬(wàn)余例(26.4%)，死亡約361萬(wàn)例(36.1%)[1]。據(jù)2022年報(bào)告，中國(guó)每年新增癌癥病例約406.4萬(wàn)例，新增癌癥死亡241.35萬(wàn)例，而結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)、胃癌(gastric cancer,GC)與肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率與死亡率皆居前5位[2]。并且，患者就診時(shí)大多已是中晚期，常規(guī)手術(shù)和化療效果較差，且存在抗藥性，從而5年生存率低[1-2]。因此，探討消化系統(tǒng)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制與治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

近年來(lái)，非編碼RNA(noncoding RNA,ncRNA)在腫瘤中的作用已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。ncRNA包括long ncRNA(lncRNA)、microRNA(miRNA)與Circular RNA(circRNA)，廣泛參與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病過(guò)程。特別是，lncRNA與CircRNA可作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)的誘餌或海綿，競(jìng)爭(zhēng)性隔離miRNA，從而調(diào)節(jié)其下游靶基因的表達(dá)水平。這種復(fù)雜的lncRNA-miRNA-mRNA與CircRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存、EMT和轉(zhuǎn)移、腫瘤干細(xì)胞的維持、代謝、自噬、化療耐藥和血管生成，在腫瘤的生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[3]。因此，非編碼RNA在腫瘤中的作用已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，本專欄重點(diǎn)概述非編碼RNA在結(jié)直腸癌、胃癌與肝癌中的作用，希望為腫瘤發(fā)生與治療提供新視角和潛在靶點(diǎn)。

1 ncRNA與結(jié)直腸癌

1.1 ncRNA在結(jié)直腸癌的表達(dá)與調(diào)控

ncRNA通過(guò)lncRNA/circRNA-miRNA-mRNA軸調(diào)控結(jié)直腸癌的生物學(xué)行為與化療敏感性。例如，ABHD11-AS1在CRC中高表達(dá)，其可被海綿吸收miR-361-3p、miR-1231、miR-330-5p、miR-1301-3、pmiR-133a等miRNA調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，通過(guò)PI3K/Akt、表觀遺傳機(jī)制和m6A RNA修飾等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。CRC組織中circEGFR高表達(dá)，其通過(guò)miR-106a-5p/DDX5/Akt軸促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[5]。CCAT2作為多種抑癌miRNA的ceRNA，如miR-4496、miR-493、miR-424、miR-216b、miR-23b、miR-34a、miR-145、miR-200b和miR-143等，通過(guò)海綿作用改變相關(guān)調(diào)控軸促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[6]。miR-299-3p過(guò)表達(dá)可抑制CRC細(xì)胞增殖、遷移、侵襲與促進(jìn)凋亡，機(jī)制與抑制OCT4B1 mRNA與蛋白的表達(dá)有關(guān)[7]。

1.2 ncRNA與GLI家族

膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因蛋白(glioma associated oncogene proteins,GLI)家族成員GLI4在CRC組織中高表達(dá)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，GLI4高表達(dá)可增加CRC細(xì)胞增殖、EMT和干性水平[8]。lncRNA1106通過(guò)吸附miR-449b-5p調(diào)控GLI4促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖、遷移和干細(xì)胞特性[9]。AIM2在CRC中低表達(dá)，并可下調(diào)GLI1表達(dá)，通過(guò)AIM2-Akt-mTOR-GLI1信號(hào)軸抑制CRC細(xì)胞增殖、遷移和EMT[10]。Rab1A在CRC組織中表達(dá)上調(diào)，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)，Rab1A可激活mTOR/GLI1軸促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖、遷移和EMT[11]。

1.3 ncRNA與LIMK1

LIMK1在CRC中高表達(dá)與患者臨床特征及預(yù)后密切相關(guān)[12]。潘志兵等[13]研究顯示，LIMK1高表達(dá)可通過(guò)抑制LIMK1/cofilin1通路促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖與遷移侵襲。

2 ncRNA與胃癌

2.1 ncRNA在胃癌的表達(dá)與調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)，miR-21、miR-106b、miR-25、miR-214、miR-18a、miR-191和miR-93等表達(dá)上調(diào)，miR-375、miR-148a、miR-92、miR-155和miR-564等表達(dá)下調(diào)，可能成為胃癌診斷和預(yù)后的標(biāo)志物[14]。并且，miR-185、miR-451、miR-122-5p、miR-130a、miR-124、miR-519b-3p、miR-451a、miR-196b、miR-100等通過(guò)與各自的靶基因結(jié)合，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的放療敏感性[15]。另外，miR-495、miR-193b、miR-139-5p、SLC25A5-AS1和miR-195-5p等可失活PI3K/Akt/mTOR和Wnt/β-catenin通路抑制增殖與耐藥性，而miR-194、miR-324-3p和LINC00355等可激活兩種通路抑制GC細(xì)胞凋亡[16]。ncRNA通過(guò)ceRNA調(diào)控GC進(jìn)展，例如，XIST在GC組織和細(xì)胞中上調(diào)，參與miR-497/MACC1軸調(diào)控GC細(xì)胞的增殖和侵襲；HOTAIR吸附miR-126上調(diào)VEGFA和PIK3R2，激活PI3K/Akt/MRP1通路促進(jìn)對(duì)順鉑耐藥；H19下調(diào)miR-22-3p表達(dá)，通過(guò)miR-22-3p/Snail1信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲、遷移和EMT；circNRIP1可通過(guò)miR-149-5p/Akt1/mTOR軸促進(jìn)GC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[17]。研究顯示，miR-299-3p在胃癌(gastric cancer，GC)組織和細(xì)胞低表達(dá)，并通過(guò)下調(diào)PAX3抑制GC細(xì)胞增殖和侵襲與誘導(dǎo)凋亡[18]。HCP5在GC細(xì)胞中高表達(dá)，而沉默HCP5通過(guò)調(diào)控miR-299-3p/SMAD5軸抑制GC細(xì)胞增殖、遷移侵襲與促進(jìn)凋亡[19]。

2.2 ncRNA與糖酵解

凌暉等[20]提示，ncRNA調(diào)控糖酵解在胃癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，而HIF-α與糖酵解密切相關(guān)[20-21]。研究顯示，HIF-1α上調(diào)HYPAL，通過(guò)miR-431-5p/CDK14軸激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，誘導(dǎo)GC細(xì)胞增殖與抑制凋亡[22]。NPRA通過(guò)與HIF-1α結(jié)合阻止HIF-1α的降解，增加HIF-1α表達(dá)，提高VEGF水平，促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移[23]。

2.3 ncRNA與鐵死亡

鐵死亡是一種新的程序性細(xì)胞死亡形式，在腫瘤細(xì)胞中可抑制腫瘤的進(jìn)展。ncRNA參與了鐵死亡的生物學(xué)過(guò)程，從而影響癌癥的生長(zhǎng)[24]，例如，circ_0008035可促進(jìn)GC細(xì)胞增殖，減少鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而通過(guò)miR-599/EIF4A1軸抑制GC細(xì)胞的鐵死亡。miR-375可體內(nèi)外降低GC細(xì)胞的干性，SLC7A11是miR-375的直接靶點(diǎn)，miR-375通過(guò)觸發(fā)SLC7A11依賴的鐵死亡減弱GC細(xì)胞的干性[25]。CPEB1通過(guò)ATF4/CHAC1通路抑制GC細(xì)胞twist1促進(jìn)erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[26]。ALOX15可促進(jìn)胃癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，胃癌中高表達(dá)的miR-203a-3p可靶向ALOX15 mRNA，減少ALOX15蛋白表達(dá)水平，抑制鐵死亡的發(fā)生[27]。

3 ncRNA與肝癌

3.1 ncRNA調(diào)控肝癌的發(fā)生發(fā)展

ncRNA在肝癌的表達(dá)和肝癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，例如，miR-125a抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制HCC的進(jìn)展；lncRNA ATB上調(diào)TGF-β促進(jìn)HCC細(xì)胞EMT和轉(zhuǎn)移；circRHOT1啟動(dòng)NR2F6表達(dá)顯著促進(jìn)HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[28]。白亮等[29]研究顯示，HCC組織與細(xì)胞中miR-580-3p表達(dá)下降，miR-580-3p可靶向COL11A1通過(guò)PI3K/Akt通路抑制肝癌細(xì)胞增殖與凋亡。最近發(fā)現(xiàn)與Wnt通路相關(guān)的CircRNA，如cZNF292、circβ-catenin、circZFR和circ_0067934在HCC中表達(dá)升高，與TNM分期和預(yù)后相關(guān)，并促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移與侵襲；circ_0004018和circ_0003418與腫瘤大小、TNM分期和HBsAg水平呈負(fù)相關(guān)，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)癌癥的發(fā)展[30]。SNHG3在HCC中高表達(dá)，與腫瘤分期、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移、門靜脈腫瘤血栓形成、復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，SNHG3通過(guò)結(jié)合miR-128、miR-326和miR-214-3p，阻斷下游靶mRNA，促進(jìn)細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移和侵襲與EMT[31]。circARNT2在HCC組織和細(xì)胞中上調(diào)，通過(guò)miR-155-5p/PDK1通路促進(jìn)增殖、侵襲與順鉑耐藥[32]。

3.2 ncRNA與代謝

ncRNA在糖代謝中發(fā)揮作用，有氧糖酵解是HCC的重要標(biāo)志。研究表明，circRPN2通過(guò)Akt/mTOR通路促進(jìn)糖酵解重編程，加速ENO1降解和調(diào)控miR-183-5p/FOXO1軸抑制肝癌有氧糖酵解和轉(zhuǎn)移[33]。CAFs衍生的外泌體TUG1通過(guò)miR-524-5p/SIX1軸促進(jìn)HCC細(xì)胞的遷移、侵襲和糖酵解[34]。HULC可增強(qiáng)LDHA和PKM2與FGFR1的結(jié)合，導(dǎo)致這兩種酶的磷酸化增加，從而促進(jìn)糖酵解[35]。LNCAROD通過(guò)增強(qiáng)SRSF3介導(dǎo)的PKM向PKM2的轉(zhuǎn)換，以及海綿miR-145-5p上調(diào)PKM2，促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、化療耐藥與有氧糖酵解[36]。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)從桑葚根分離的Morusin可顯著抑制HCC細(xì)胞增殖與增加G1阻滯，下調(diào)cyclin D1、cyclin D3、cyclin E、CDK2、CDK4和CDK6，上調(diào)p21和p27，通過(guò)激活A(yù)MPK/ACC磷酸化，減弱p-Akt、mTOR、c-Myc、HK2、PKM2和LDH表達(dá)以及抑制細(xì)胞中的乳酸、葡萄糖和ATP，而具有明顯的抗糖酵解作用，是一種有效的抗癌候選物質(zhì)[37-38]。

4 總結(jié)與展望

ncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，許多miRNA、lncRNA、circRNA與腫瘤密切相關(guān)，為提供腫瘤發(fā)生的新視角和潛在的治療靶點(diǎn)。如從腫瘤組織、血液和糞便樣本中，確定“理想的”診斷性標(biāo)志物，對(duì)早期診斷與治療具有重要價(jià)值[39]?；趎cRNAs復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)和生物功能，選擇性靶向腫瘤的ncRNAs，為研發(fā)小分子藥物的新途徑提供線索[40]，目前，發(fā)現(xiàn)黃酮類槲皮素可作用多種癌癥相關(guān)的ncRNA，抑制癌變和癌癥的發(fā)展[41]。選擇天然化合物作為HIF-1抑制劑，加速抗癌藥物的開(kāi)發(fā)提供新的考慮[42]，如EGCG、nobiletin、Delphinidin等可下調(diào)HIF-1α通過(guò)多種途徑抑制腫瘤轉(zhuǎn)移與進(jìn)展[43]。

綜上所述，基于ncRNA在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用為未來(lái)診斷與治療開(kāi)拓了廣闊的前景。目前，ncRNA在臨床上實(shí)際應(yīng)用尚面臨極大挑戰(zhàn)與機(jī)遇，尚待今后進(jìn)一步探索。