血管性癡呆發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鄒瑩潔

摘要：血管性癡呆（VaD）的發(fā)病率逐年增長，不僅給患者及其家庭帶來巨大打擊，同時也給社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。VaD發(fā)病機(jī)制是近年來的研究熱點，但其具體機(jī)制尚未明確。目前認(rèn)為VaD早期干預(yù)具有可逆性，因此其發(fā)病機(jī)制尤為重要。基于此，本文將對VaD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：血管性癡呆;發(fā)病機(jī)制;綜述

基金項目：湖南省教育廳資助科研項目（NO.18C0395）

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。近年來VaD已成為繼阿爾茨海默病之后世界范圍內(nèi)的第二大癡呆類型。通過對VaD發(fā)病機(jī)制的深入研究，不難發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，如：神經(jīng)生化機(jī)制、分子機(jī)制、遺傳機(jī)制以及炎性機(jī)制等，將給患者帶來較為嚴(yán)重的影響。

1 神經(jīng)生化機(jī)制

膽堿能通路

目前VaD發(fā)病機(jī)制的研究中，神經(jīng)生化機(jī)制的相關(guān)研究較為深入。其中，膽堿能通路具有代表性，研究顯示VaD患者在腦血管疾病的影響下膽堿能通路受損。在人腦組織中，膽堿能通路與大腦存儲信息和記憶等功能密切關(guān)聯(lián)，腦血管疾病使得大腦皮層受損，影響膽堿能通路。大腦海馬組織、大腦皮層等比較脆弱，在腦血管損傷時，此類組織會因自身較高的敏感性而更易受到影響。研究者發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織損傷后，其膽堿能通路受到損傷，而且出現(xiàn)記憶障礙，腦脊液中的ChAT含量、活性均明顯降低。

患者在出現(xiàn)腦血管損傷后，不僅會有膽堿能通路受損，同時眾多的神經(jīng)遞質(zhì)也會給神經(jīng)中樞、膽堿能通路產(chǎn)生影響，如M-chR、IGF-1、EPO等，使得患者學(xué)習(xí)功能進(jìn)一步受損，引發(fā)VaD。

神經(jīng)元突觸改變

神經(jīng)生化機(jī)制中除膽堿能通路外，神經(jīng)元突觸的改變也是VaD的發(fā)病機(jī)制。有相關(guān)研究表明，患者的小腦、海馬組織、邊緣系統(tǒng)、大腦皮層等在出現(xiàn)腦血管損傷時會有明顯的長時程增強(qiáng)（LTP）變化。在發(fā)生腦血管疾病后，由于腦血管損傷，也會使得神經(jīng)元突觸受到影響。研究者通過大鼠進(jìn)行了相關(guān)的實驗研究，其發(fā)現(xiàn)大鼠在腦血管損傷后，其神經(jīng)元突觸受到損傷，而且海馬、大腦皮質(zhì)的受損程度與VaD嚴(yán)重程度有較高的相關(guān)性，提示VaD發(fā)病機(jī)制中神經(jīng)元突觸的改變具有重要意義。

2 分子機(jī)制

2.1 海馬Ca2+、CaM、CaMPL II

人腦中Ca2+、CaM、CaMPL II含量較多，而在此類分子中，Ca2+在VaD發(fā)病中具有重要作用。在發(fā)生腦卒中后，Ca2+含量增加，而且隨著該分子含量達(dá)到“超載”狀態(tài)，使得腦組織損害進(jìn)一步加劇。CaM作為一種Ca2+調(diào)節(jié)細(xì)胞，能夠通過蛋白質(zhì)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)對Ca2+產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，并會生成CaMPL II。相關(guān)研究表明通過調(diào)控CaMOL II活性，能夠?qū)aD的病理變化進(jìn)行改善。

2.2 神經(jīng)肽

神經(jīng)肽通常處于各種神經(jīng)組織內(nèi)部，也是內(nèi)源性活性物質(zhì)的一種，可以對靶細(xì)胞活性起到調(diào)節(jié)作用。患者在發(fā)生腦卒中后，腦組織內(nèi)會有明顯的鈣流失現(xiàn)象，隨著鈣流失量的增加，逐步使得神經(jīng)細(xì)胞死亡加速，而這便于ET的刺激性作用。正常腦組織中，ET與CGRP之間屬于平衡狀態(tài)，在發(fā)生腦血管損傷后，CGRP則能夠起到舒張血管、擴(kuò)張腦血流的作用，因此有研究者認(rèn)為，在發(fā)生腦血管損傷后，腦組織中的CGPR和ET含量平衡被打破，從而會引發(fā)VaD。

神經(jīng)肽相關(guān)的VaD發(fā)病機(jī)制中，AVP（精氨酸加壓素）也是一種能夠影響VaD發(fā)病的神經(jīng)肽，其一般會起到調(diào)節(jié)腦組織代謝、顱內(nèi)壓的作用，一般貯存于神經(jīng)垂體中。經(jīng)過大鼠相關(guān)的生物實驗分析，大鼠在腦血管損傷后AVP含量明顯降低，隨之而來的是大鼠的記憶、學(xué)習(xí)等中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝受到明顯影響，由此可見AVP在VaD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定作用。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）

MMP在大腦中主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的修復(fù)和重組，在許多的病理過程中MMP也會參與，而且經(jīng)過相關(guān)研究來看，MMP與患者神經(jīng)功能損傷和死亡有一定的相關(guān)性。通過對VaD大鼠的研究來看，VaD大鼠較之正常大鼠有較高的MMP分泌量。MMP影響血管壁的合成、細(xì)胞外基質(zhì)代謝等因素均會導(dǎo)致腦血管出現(xiàn)慢性損傷和病理性改變。

3 遺傳機(jī)制

遺傳機(jī)制是VaD發(fā)病機(jī)制之一。目前腦卒中患者的病因除后天病理性因素外，也與家族遺傳有一定的相關(guān)性，如CADCSIL病患者有遺傳性的VaD。在遺傳機(jī)制中，Apo E的含量比較多，其由多個等位基因組成，因此有研究表明遺傳機(jī)制所導(dǎo)致的VaD中，Apo E在其中發(fā)揮著舉足輕重的作用，而且當(dāng)下對于VaD的遺傳機(jī)制也正處于深入研究中，相信在未來能夠有更大的研究進(jìn)展。

4 炎性機(jī)制

除以上幾種機(jī)制外，炎性機(jī)制也是其中之一，而且從當(dāng)下來看，炎性機(jī)制在VaD發(fā)病中的研究地位越來越高。研究表明炎癥反應(yīng)加劇腦損害，而且IL-3、TNF-α等生物活性因子在炎癥反應(yīng)下的分泌量增多，損傷神經(jīng)元，引發(fā)VaD。

5 結(jié)束語

VaD在當(dāng)前的發(fā)病率越來越高，而且該病癥是一種多因素病癥，因多方面因素綜合影響而導(dǎo)致。本研究重點分析了當(dāng)下比較有代表性的幾種VaD發(fā)病機(jī)制，未來將要繼續(xù)加強(qiáng)對VaD發(fā)病機(jī)制的研究，以進(jìn)一步提高對該病癥的防治效果。

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