質(zhì)量風(fēng)險管理在小容量注射劑多品種共線生產(chǎn)評估中的應(yīng)用

彭曉

摘要：為降低小容量注射劑共線生產(chǎn)的風(fēng)險，本文從小容量注射劑的產(chǎn)品特性、工藝流程和共用廠房設(shè)施、設(shè)備及工器具等方面使用潛在失效模式與影響分析（FMEA）工具來分析共線生產(chǎn)時可能存在的風(fēng)險。想要更好地降低多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)中的污染及交叉污染風(fēng)險，不僅需要依靠嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證，還需要優(yōu)化設(shè)計以及加強(qiáng)日常監(jiān)控。

關(guān)鍵詞：小容量注射劑;共線生產(chǎn);風(fēng)險分析;風(fēng)險控制

【中圖分類號】G644.5???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2022）1--01

藥品生產(chǎn)企業(yè)為了節(jié)約生產(chǎn)資源、集中優(yōu)化管理，會采用多品種共線的方式來生產(chǎn)藥品。多品種共線生產(chǎn)，雖然可以為企業(yè)降低成本，但同時也帶來了藥品發(fā)生混淆和交叉污染的質(zhì)量風(fēng)險。我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》（2010 年修訂）第46條第（一）款指出，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的評估報告。從GMP法規(guī)規(guī)定來看，如果可以做好全面的評估和有效的控制，不同產(chǎn)品的階段性共線生產(chǎn)是可被接受的。

1 小容量注射劑共線生產(chǎn)概述

注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)大多數(shù)采用階段性生產(chǎn)方式，即在相同的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時間內(nèi)集中生產(chǎn)某注射劑，再徹底清潔共用廠房設(shè)施、共用設(shè)備和工器具等，清潔然后更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。

2 小容量注射劑共線生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險管理

質(zhì)量風(fēng)險管理，是指在藥品的整個生命周期中對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程?；煜徒徊嫖廴臼嵌嗥贩N共線生產(chǎn)中主要存在兩大風(fēng)險因素。其中交叉污染風(fēng)險是否發(fā)生主要取決于設(shè)備中是否存在較難清潔部位，導(dǎo)致清潔不到位。小容量注射劑共線生產(chǎn)最大的風(fēng)險因素是最可能是通過接觸產(chǎn)生的交叉污染，所以共用設(shè)施、設(shè)備、工器具及工作服的清潔尤為重要。

2.1 風(fēng)險識別及風(fēng)險分析

首先應(yīng)成立風(fēng)險管理小組，由質(zhì)量負(fù)責(zé)人或其指定的人擔(dān)任組長，成員應(yīng)至少包含質(zhì)量部、工程部、生產(chǎn)部、相應(yīng)生產(chǎn)車間等具有豐富經(jīng)驗(yàn)的員工。風(fēng)險識別是質(zhì)量風(fēng)險管理的基礎(chǔ)，風(fēng)險管理小組應(yīng)基于小容量注射劑共線生產(chǎn)的問題系統(tǒng)地利用生產(chǎn)工藝分析、現(xiàn)場操作調(diào)查、以往累積經(jīng)驗(yàn)等方法，來辨識所存在的風(fēng)險及其產(chǎn)生因素。本文主要依據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和共用廠房、設(shè)施、設(shè)備及工器具引發(fā)的混淆、交叉污染識別分析小容量注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風(fēng)險因素。

2.1.1 共線產(chǎn)品特性的風(fēng)險分析

共線生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品應(yīng)有相似或相近的產(chǎn)品特性，應(yīng)對具體的產(chǎn)品特性進(jìn)行分析，包括毒性、致敏性、活性、溶解度、性狀和配伍禁忌或相互反應(yīng)等，以確定多品種共線生產(chǎn)的可行性。

2.1.2 共線產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的風(fēng)險分析

最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)流程包括：安瓿的清洗滅菌干燥、物料的稱量、產(chǎn)品的配制、灌封、滅菌、燈檢和包裝。其中，關(guān)鍵生產(chǎn)工藝為產(chǎn)品的配制、灌封、滅菌三個工序。我們應(yīng)分別從人員、設(shè)備、物料、方法、環(huán)境、檢測6大方面來考慮每個工序的風(fēng)險情況，是否會有受共線生產(chǎn)的另一產(chǎn)品影響的風(fēng)險。

2.1.3 共用廠房、設(shè)施、設(shè)備及工器具的風(fēng)險分析

2.1.3.1 共用廠房

小容量注射劑生產(chǎn)車間設(shè)有獨(dú)立的生產(chǎn)操作間。由于不同品種產(chǎn)品的原輔料不同，如果上一品種的某個工序生產(chǎn)結(jié)束后，由于清場不徹底，上一品種物料遺留在操作間內(nèi)，就有發(fā)生混淆及交叉污染風(fēng)險的可能。如果上一品種的包裝材料遺留在外包房間里，會有可能發(fā)生包裝錯誤的情況，有混淆的風(fēng)險。

2.1.3.2 共用設(shè)施

在潔凈廠房內(nèi)，空調(diào)凈化系統(tǒng)可以使?jié)崈羰覂?nèi)的溫度、濕度、潔凈級別及壓差達(dá)到所需狀態(tài)。在共線生產(chǎn)中，如果空調(diào)凈化系統(tǒng)的高效過濾功能失效或壓差控制不當(dāng)，極易引起污染和交叉污染，應(yīng)重點(diǎn)對送風(fēng)、回排風(fēng)系統(tǒng)及布局進(jìn)行風(fēng)險分析，確?？照{(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn)作正常。

2.1.3.3 共用設(shè)備及工器具

在最終滅菌小容量注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工序中，洗瓶、配制、灌封、滅菌等環(huán)節(jié)的設(shè)備為生產(chǎn)共用。除了部分設(shè)備共用，部分工序操作中所涉及的一些工器具也會共用，如物料桶、投料漏斗等。如果這些設(shè)備和工器具在上一品種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后未按規(guī)定清潔或清潔不徹底，導(dǎo)致上一批產(chǎn)品物料殘留，會對下一品種產(chǎn)生污染風(fēng)險。

2.2 風(fēng)險評價

失效模式與影響分析（ FMEA） 法是一種前瞻性的可靠性分析和安全性評估方法，是一項(xiàng)用于確定、識別、預(yù)防或消除產(chǎn)品在系統(tǒng)設(shè)計、生產(chǎn)過程中已知的或潛在的失效、問題、錯誤的工程技術(shù)。FMEA法認(rèn)為每一個潛在失效模式的風(fēng)險程度可以從風(fēng)險的嚴(yán)重性（S）、可能性（O）、可檢測性（D）三方面進(jìn)行評價賦值，風(fēng)險程度的大小用風(fēng)險系數(shù)（risk priority number，RPN）來表示，計算方法為∶RPN=S×O×D。此法也是ICHQ9推薦的風(fēng)險評估工具之一。

2.3 風(fēng)險控制

對于風(fēng)險等級為中高的風(fēng)險點(diǎn)，需制定必要的風(fēng)險控制措施來降低風(fēng)險發(fā)生的可能性，并在控制措施實(shí)施后重新進(jìn)行風(fēng)險評估，確保風(fēng)險降低到可接受范圍內(nèi)。另外應(yīng)將采取的風(fēng)險控制措施納入文件中，落實(shí)風(fēng)險控制措施。

應(yīng)對風(fēng)險較高的工序中共用的關(guān)鍵設(shè)備，尤其是直接接觸物料的設(shè)備做好清潔驗(yàn)證。對于某些對產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響的工器具及設(shè)備零部件來講，更好的解決辦法是專用。如配置所用的物料桶、投料漏斗，過濾所用的濾芯，灌裝所用的灌針、分液管等都應(yīng)在更換生產(chǎn)品種時一并更換掉。

2.4 風(fēng)險回顧

完成風(fēng)險評估后，應(yīng)定期回顧風(fēng)險管理過程，回顧頻率依據(jù)不同的風(fēng)險水平而定，定期分析產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)控制情況，建立降低風(fēng)險的改進(jìn)計劃。

3 結(jié)語

多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和共用廠房設(shè)施、設(shè)備及工器具幾方面進(jìn)行識別分析，并采取有效措施從而最大程度地降低小容量注射劑共線生產(chǎn)時產(chǎn)生混淆和交叉污染的風(fēng)險，使產(chǎn)品的質(zhì)量得到保證。

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