谷紅注射液治療缺血性腦卒中患者應(yīng)激性肝損害*

高吉 覃渝茜 陳悅寧 于白莉

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬四川省康復(fù)醫(yī)院，四川 成都 611135；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072)

缺血性腦卒中發(fā)病后機體免疫功能出現(xiàn)調(diào)節(jié)紊亂，大量炎性介質(zhì)產(chǎn)生，會誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)而出現(xiàn)應(yīng)激性肝損害(Hepatic stress injury，HSI)[1]。肝臟受損后肝臟清理體內(nèi)有害物質(zhì)的代償功能減弱，加重缺血性腦組織的損傷，造成惡性循環(huán)。谷紅注射液(國藥準(zhǔn)字：H22026582)是乙酰谷酰胺和紅花提取液組成的復(fù)合制劑，有研究報道谷紅注射液在缺血性腦卒中發(fā)揮包括抗炎、抗氧化、抗鈣調(diào)節(jié)障礙、抗血栓形成、抗凝等多種作用[2-3]。本研究將急性缺血性腦卒中后應(yīng)激性肝損害患者作為研究對象，通過觀察相關(guān)生化指標(biāo)變化，旨在探討谷紅注射液對缺血性腦卒中后應(yīng)激性肝功能異?；颊叩呐R床治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2019年12月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院和成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬四川省康復(fù)醫(yī)院80例住院患者為研究對象，所有患者腦卒中診斷均符合2019中國各類主要腦血管病診斷要點[4]，同時經(jīng)頭顱CT檢查或MRI檢查確診為缺血性腦卒中患者。按照隨機數(shù)字表隨機分為兩組[5]：谷紅治療組(谷紅注射液治療，n=40)與對照組(乙酰谷酰胺氯化鈉注射液治療，n=40)。本臨床研究對象護理和醫(yī)療記錄均在中華人民共和國人類倫理委員會的批準(zhǔn)下進行(倫理批準(zhǔn)號：20200001)，所有患者家屬均簽訂知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①急性期缺血性腦卒中患者(發(fā)病時間不超過24 h即收治入院)。②18～80歲。③符合早期HSI診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病72 h后血生化指標(biāo)血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)至少高出正常上限值 2 倍以上，或者天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)高于正常值2倍以上、部分伴有血清總膽紅素(TBiL)、堿性磷酸酶(ALP)等升高，符合肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病超過24 h入院的缺血性腦卒中患者。②病情不穩(wěn)定有再發(fā)腦卒中風(fēng)險患者。③肝性昏迷患者。④已有因感染各種病毒(HAV，HBV，HCV，Cytomegalovirus，Epstein-Barr virus or herpes virus infection)確診為病毒性肝炎或病毒性肝炎攜帶者患者。⑤飲酒造成的肝功能異常患者。⑥遺傳性代謝性肝病，血流動力學(xué)異常誘導(dǎo)的肝損傷患者。⑦肝硬化、肝臟原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者。⑧合并結(jié)核、嚴(yán)重心臟疾病及其他嚴(yán)重疾病患者。⑨除谷紅注射液以外有使用中草藥及復(fù)方制劑的患者。⑩對谷紅注射液過敏患者。

1.4 干預(yù)措施

1.4.1 基本干預(yù)措施 基本干預(yù)措施包括保護神經(jīng)、營養(yǎng)支持，降壓、降血脂、降血糖藥物治療，抗凝藥物治療等基礎(chǔ)疾病治療。

1.4.2 干預(yù)措施 谷紅治療組：20 mL谷紅注射液(谷紅注射液5 mL，含有紅花提取物0.2 g，乙酰谷酰胺氯化鈉注射液150 mg，通化谷紅制藥有限公司)兌入250 mL 0.9% 氯化鈉注射液靜脈滴注，每日一次，20 d一個療程。對照組：600 mg乙酰谷酰胺注射液(100 mg，揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司)兌入250 mL 0.9% 氯化鈉注射液靜脈滴注，每日一次，20 d一個療程。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括肝功能指標(biāo) ALT、AST、ALP、TBiL；氧化相關(guān)指標(biāo)檢測超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)；炎性指標(biāo)腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6 (IL-6)。監(jiān)測時間點為使用藥物前(基線水平)、10 d及20 d。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 谷紅治療組中男性19例，女性患者21例，平均(52.07±14.61)歲；對照組中男性17例，女性23例，平均(53.42±15.69)歲。兩組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 肝功能指標(biāo)ALT、AST、ALP、TBiL結(jié)果 治療前，兩組ALT、 AST、ALP、 TBiL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療10、20 d，谷紅治療組ALT、AST、ALP、TBiL水平均低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的對比

2.3 兩組實驗室抗氧化酶、活性氧相關(guān)指標(biāo)SOD, MDA值比較 治療前，兩組SOD、MDA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療10、20 d，谷紅治療組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組SOD、MDA治療前后比較

2.4 兩組實驗室炎性指標(biāo)TNF-α、IL-6值的比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療10、20 d，谷紅治療組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組TNF-α、IL-6治療前后比較

3 討論

缺血性腦卒中是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8]，是發(fā)展中國家造成死亡的第三大病因[9]。缺血性腦卒中發(fā)生后，大腦組織的缺血作為一種強烈的應(yīng)激刺激，可導(dǎo)致全身非特異性的炎癥反應(yīng)[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中早期即可出現(xiàn)肝臟的損傷[11]。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是主要的致病因素之一。腦缺血6 h后，腦組織的供血供氧不足，氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，大量氧自由基進入循環(huán)，體內(nèi)氧化與抗氧化之間平衡失調(diào)，肝組織中的抗氧化物質(zhì)SOD被大量消耗，同時脂質(zhì)的過氧化產(chǎn)物MDA大量生成，導(dǎo)致肝細胞膜的通透性增加，從而破壞肝細胞[12]，使機體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸類等大分子物質(zhì)發(fā)生化學(xué)聚合反應(yīng)，產(chǎn)生一定的細胞毒性作用[13]。氧化應(yīng)激反應(yīng)還會通過激活JNK通路過程進而誘導(dǎo)細胞的凋亡，JNK可通過轉(zhuǎn)錄或非轉(zhuǎn)錄依賴性方式，調(diào)控下游凋亡關(guān)聯(lián)靶基因和靶蛋白的表達，從而引起死亡受體及線粒體途徑的細胞凋亡[14]。

腦缺血、肝臟應(yīng)激性損傷、微循環(huán)變化以及大量氧自由基還引起中性粒細胞的激活，進一步導(dǎo)致TNF-α、IL-10、IL-6等炎性趨化因子的高表達，加速炎性反應(yīng)[15]。積極預(yù)防及治療應(yīng)激性肝損害能有效提高腦卒中患者的生存率，極大改善預(yù)后。谷紅注射液是由紅花提取物和乙酰谷酰胺組成的中藥和西藥復(fù)方藥物制劑,目前在臨床上廣泛用于治療各種原因造成的腦血管疾病[16]。實驗證實，紅花富含多種物質(zhì)發(fā)揮抗氧化、抗炎作用[17]。紅花通過下調(diào)金屬蛋白酶1(Metalloproteinase-1)基因，抑制腫瘤壞死因子-1[(TGF)-β1]的表達和Smad4的磷酸化作用發(fā)揮抗氧化作用[18]，還能刺激PPARγ活性增強，減輕氧化應(yīng)激[19]，同時降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平和炎性因子表達,減弱肝臟炎癥和肝細胞凋亡，減輕肝臟局部缺血后巨噬細胞的聚集。體外實驗也證實紅花能減少RAW264.7巨噬細胞炎性細胞因子,下調(diào)RAW264.7巨噬細胞中金屬蛋白酶-9(Matrix matalloproteinase-9，MMP-9)的表達水平，抑制NF-κB的活性和p38MAPK磷酸化作用,降低巨噬細胞活性減輕 I/R誘導(dǎo)的嚴(yán)重肝損傷[20]，從而降低TNF-α，IL-6等炎性因子的表達，抑制炎性反應(yīng)，發(fā)揮保肝作用。此外，紅花還可以抑制JNK信號通路的激活， 進而抑制死亡受體凋亡和線粒體凋亡途徑的活化[21]。

目前臨床上尚無治療應(yīng)激性肝損害的特效藥物[22]?，F(xiàn)市場上護肝藥物種類單一，且都是化學(xué)合成的護肝片，其在體內(nèi)作用時將經(jīng)過肝臟的代謝、分解和解毒，從而增加肝臟的負(fù)擔(dān)。而紅花作為一種較安全的保肝中草藥，因其產(chǎn)量高具有較大的市場潛力。因此發(fā)掘紅花作為護肝藥物的潛力將為進一步開展紅花提取液護肝作用機制的相關(guān)研究提供基礎(chǔ)。本研究在不增加藥物使用劑量和種類的基礎(chǔ)上使用谷紅注射液治療腦梗塞、促進心腦血管功能恢復(fù)，顯示谷紅注射液有效改善因腦梗塞造成的應(yīng)激性肝損害。對于早期腦梗塞患者來說，減少藥物使用同時減少肝臟負(fù)擔(dān)，也有利于患者減少經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。谷紅注射液中紅花提取物和乙酰谷酰胺協(xié)同作用，乙酰谷酰胺作為肝臟合成谷胱甘肽中谷氨酸的來源，維持谷胱甘肽含量，減輕氧化應(yīng)激造成的肝臟損傷；紅花提取物通過細胞信號通路抗炎性反應(yīng)、降低巨噬細胞作用保護肝臟細胞[23]。本研究結(jié)果顯示，谷紅注射液對腦梗塞肝損害具有治療效果，可早期預(yù)防多器官障礙綜合征。但目前臨床上紅花提取物對肝臟保護作用的研究較少，其機制仍不完全明確。另外，缺血性腦卒中誘發(fā)應(yīng)激性肝損害患者是否需要長期使用谷紅注射液，其用量和可能存在的副作用也不明確。谷紅注射液對缺血性腦卒中誘發(fā)應(yīng)激性肝損害的治療還需進一步的研究。

4 結(jié)論

谷紅注射液能夠有效改善肝功能相關(guān)指標(biāo)和氧化產(chǎn)物指標(biāo)，減少炎性因子生成，谷紅注射液的成分紅花可能對肝損傷具有一定的肝臟保護作用和抗氧化作用。