賈裕智 張喆 田財(cái)軍
阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),是與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退為特征的神經(jīng)退行性病變。其典型病理特征是Tau蛋白的異常磷酸化,神經(jīng)纖維纏結(jié),β-淀粉樣蛋白老年斑過度沉積,神經(jīng)細(xì)胞線粒體代謝紊亂失衡,激活氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng),突觸功能障礙,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[1-2]。高血壓、高血脂和高血糖等因素可綜合作用導(dǎo)致機(jī)體基礎(chǔ)代謝異常影響AD的發(fā)生和發(fā)展[3]。目前,載脂蛋白E是AD的最有效預(yù)測因子[4]。多有失語、失認(rèn)、失算、精神行為等臨床表現(xiàn)。AD患者在疾病后期因生活能力喪失,出現(xiàn)墜積性肺炎、心功能衰退等并發(fā)癥,生存質(zhì)量差死亡率高[5]。
AD屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”,為虛損性疾病,總屬本虛標(biāo)實(shí)。病位在腦,與心、腎、肝、膽關(guān)系密切。首見于《靈樞·天年》:“八十歲,肺氣衰,魄離,故言善誤”,年老出現(xiàn)言語錯(cuò)亂等癥狀。AD癥狀在明清之后描述更為全面,但證侯變化多端,張介賓《景岳全書·雜病謨》云[6]:“癡呆證……其證則千奇萬怪,無所不至?!逼浒l(fā)病因素主要有體虛、血瘀、痰阻[7],主要病機(jī)為肝腎陰虛,髓海不足,痰瘀阻絡(luò),神機(jī)失用而成呆[8]。同時(shí),火也為關(guān)鍵致病因素,如清代王學(xué)權(quán)《重慶堂隨筆》[9]:“蓋腦為髓海……若火炎髓竭,元神漸昏,未老健忘,將成勞損也。”
《素問·六節(jié)臟象論篇》[10]:“此為陽中之少陽,通于春氣?!薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》對陽氣在天地自然和對人體的重要性進(jìn)行了高度概括和高度重視,少陽為一陽,陽氣之微,就如東方初升之紅日,冉冉上升,蒸蒸日上。李東垣曰:“膽者少陽春升之氣,春氣升則萬化安?!鄙訇柵c春氣相應(yīng),主春之生發(fā)之氣,輸布陽氣,充周一身,溫煦長養(yǎng)萬物,逆春氣則少陽不生。
《類經(jīng)·運(yùn)氣類》[11]:“相火居下,為原泉之溫,以生養(yǎng)萬物,故于人也屬腎,而元陽蓄焉。”相火是少陽本氣,少陽相火為自然萬物的生發(fā)與生長的原動力。膽氣是少陽相火之氣,主春氣的肝膽從三焦相火而化?!端貑枴ぬ煸o(jì)大論篇》:“君火以明,相火以位”,其中蘊(yùn)含著天地之氣運(yùn)行規(guī)律的特點(diǎn)、五運(yùn)六氣運(yùn)化之終始與三陰三陽相結(jié)合對應(yīng)。
《素問·陰陽離合論篇》[10]:“太陽為開……少陽為樞?!?“樞”為交通之意,少陽交通太陽和陽明,主樞一身陽經(jīng)。主樞“氣”,運(yùn)化水谷,助膀胱氣化;運(yùn)化津液,行營衛(wèi)之氣?!秱s病論》[12]其所論六經(jīng)病變本質(zhì)上是陽氣在人體的出入變化,其樞紐就是厥陰、少陽二經(jīng),因少陽為陽氣之微,厥陰雖為太陰和少陰之樞,本質(zhì)上厥陰主少陽的變化,故少陽、厥陰在陰陽的變化中起重要作用[13]。
總之,少陽雖為陽氣之微,具有樞轉(zhuǎn)氣機(jī)的升降出入,使氣機(jī)的正常運(yùn)行,其輸布陽氣、調(diào)節(jié)相火、協(xié)調(diào)陰陽可維持機(jī)體正常的生命活動。
《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》:“人之神明有體用,神明之體藏于腦,神明之用出于心?!鄙訇柹舷聝?nèi)外一身盡到,少陽生理如是,少陽病變亦如是,散無紀(jì)極。少陽不和,樞機(jī)不利,多以郁為主,從而產(chǎn)生痰、瘀、火等病理性因素[14]。痰濁上犯頭部,痹阻腦絡(luò),蒙蔽清竅,神機(jī)失用,髓??仗摚X失濡養(yǎng)而成呆;火郁生熱,火熱熾盛,灼傷陰液,火炎髓竭,元神漸昏,火熱上擾清竅,阻抑清陽,神明被擾而成呆;氣郁而血脈運(yùn)行不暢,不能行血,瘀血隨經(jīng)脈上行于腦,神機(jī)失用而致呆病。
從經(jīng)脈循行路線上看,膽經(jīng)經(jīng)別“上肝、貫心”,手少陽三焦經(jīng)入缺盆,布膻中絡(luò)心包,與手厥陰心包經(jīng)相表里,心包為心之外垣,具有代心受邪的作用。若少陽經(jīng)脈受邪,樞機(jī)不利,外邪則可以通過膽經(jīng)、三焦經(jīng)經(jīng)絡(luò)循行路線影響至心,心主神志功能受到影響,出現(xiàn)神志異常等疾病[15]??傊臑樯裰?,腦為神之體,膽為神之樞,腦、心、膽三者相互協(xié)同,共主神機(jī)變化,司神志、語言、情智、思維等。
少陽與神明的關(guān)系也相當(dāng)密切,膽五行屬木,與心為母子關(guān)系,膽氣通于心,心火為純陽之火,名曰君火,膽屬相火,人體思維、神志、四肢關(guān)節(jié)運(yùn)動等均由君火施令,君火在萬物生命活動中起主導(dǎo)作用。心為神之主非膽不斷,相火行君火令,火隨風(fēng)動,相火離位則君火受擾,氣的升降出入運(yùn)行紊亂,可致少陽膽火逆行,少陽膽經(jīng)下行貫心,膽中相火循經(jīng)逆行擾動君火,形成君相火旺之勢,神明被擾,出現(xiàn)妄言,悸動不安、神明不清等表現(xiàn)。
張志聰云[16]:“膽主甲子,為五運(yùn)六氣之首,膽氣升則十一臟腑之氣皆升,故取決于膽也。”膽生發(fā)調(diào)暢一身之氣機(jī),膽經(jīng)流注時(shí)間為子時(shí),決斷一陽始升,五臟六腑皆需膽的樞轉(zhuǎn)。膽腑之氣升而匯于頭,頭為清竅,膽氣攜精微物質(zhì)生發(fā)長養(yǎng)腦髓,腦得以維持認(rèn)知與思維能力。韓景獻(xiàn)教授[17]提出的“三焦氣化失司—衰老”學(xué)說,認(rèn)為不僅三焦是氣血津液升降出入的關(guān)鍵通道,又為精微物質(zhì)化生的必要場所。樞機(jī)不利,三焦氣化失司,一則水液代謝失常,致使水濕停聚,痰濁內(nèi)生,氣機(jī)不利,清竅被蒙;二則氣血生化乏源,精的生成、輸布受到影響,精微物質(zhì)不能上行滋養(yǎng)精明之府,使腦髓空虛。
少陽樞機(jī)不利,邪氣郁于半表半里之處,應(yīng)以“和法”,宣透解郁,以便復(fù)其開闔,小柴胡湯是以和解少陽為主的名方,出自《傷寒論》第96條:“傷寒五六日中風(fēng),往來寒熱,胸脅苦滿……小柴胡湯主之?!狈揭圆窈?、黃芩、半夏、人參、大棗、生姜和甘草組成,主治少陽樞機(jī)不利兼體虛者。凡傷寒體虛,外邪侵襲或太陽病治療不當(dāng),邪氣內(nèi)陷而致少陽樞機(jī)不利,或內(nèi)傷雜病,素體虛弱,七情所困,膽郁氣滯,相火妄動,少陽樞機(jī)不利者均宜用之。臨床常表現(xiàn)為胸脅苦滿、不思飲食、心煩不安、口干口苦、頭暈?zāi)垦!⒍Q耳聾、納呆體倦、舌苔薄白或黃薄、脈弦細(xì)。臨床應(yīng)用時(shí)需關(guān)注患者氣滯與火郁情況,疏利與清泄藥物的合用,或加紫蘇葉、合歡皮、青皮、茵陳助柴胡疏利氣機(jī),白花蛇舌草、垂盆草、連翹、雙花、竹茹助黃芩清泄少陽相火[18-20]。而方中人參,可用黨參或太子參替換,并可加荷葉、蘇梗升發(fā)清陽。諸藥合用,和解少陽,調(diào)暢樞機(jī),使少陽郁滯得行,肝膽氣郁得解,氣、血、水、火正常輸布。
在五運(yùn)六氣中,“君火以明”與天氣相對應(yīng),“相火以位”與地氣相對應(yīng),“君火”“相火”與心、腎相對應(yīng),只有元陽相火不斷地生化,五臟六腑才能各安其位,故少陽相火為運(yùn)行氣機(jī)之根本[21]。蒿芩清膽湯是俞根初《重訂通俗傷寒論》中和解膽經(jīng)的良方,蒿、芩為君,二陳清胃化痰,佐以碧玉,引相火下泄,主治少陽樞機(jī)不利,以相火郁熾,痰濕熱結(jié)為主之證。AD中醫(yī)病機(jī)常以少陽被郁,三焦氣機(jī)不暢,升降出入受阻,清竅閉塞,失其所用,邪熱郁結(jié),痰濁內(nèi)壅,膽火上炎,相火乃熾,擾動君火,治當(dāng)投之以清泄相火兼調(diào)氣和膽的蒿芩清膽湯,以復(fù)其開闔出入。
黃連溫膽湯出自《六因條辨》,黃連溫膽湯以黃連、半夏、竹茹、枳實(shí)、陳皮、茯苓、炙甘草等藥物組成,其主要病機(jī)為痰濕熱郁,少陽被郁,膽氣不降,三焦不通。膽為中正之官,喜靜惡躁,痰熱擾神,則出現(xiàn)神志不安,心胸?zé)?、驚惕難眠,口苦痞滿等病證。黃連溫膽湯以苦降辛通,降氣和膽、清利三焦為主,方中黃連、半夏燥濕化痰為君藥,陳皮利氣祛痰,使?jié)袢ザ迪蜍呓∑⒒瘽?,枳?shí)化痰散痞、破氣消積,竹茹清熱化痰。
現(xiàn)代研究中,陳靖等[22]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯加減干預(yù)AD模型小鼠發(fā)現(xiàn)通過p38 MARK/NF-κB信號通路可抑制Aβ對神經(jīng)細(xì)胞的破壞,使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平上升,起腦保護(hù)作用;陳靖等[23]還通過用高劑量小柴胡湯化裁方干預(yù)AD小鼠,發(fā)現(xiàn)水迷宮中的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高,鼠腦中海馬神經(jīng)元組織受到保護(hù)。柴胡主要化學(xué)成分是柴胡皂苷,張兵[24]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D可以明顯降低鋁元素暴露下所致神經(jīng)元細(xì)胞Tau蛋白過度磷酸化水平,從而防治AD;WANG等[25]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡通路、抑制Tau蛋白沉積,發(fā)揮抗阿爾茨海默病的作用。
現(xiàn)代研究中,青蒿的主要化學(xué)成分為青蒿素、青蒿琥酯和雙氫青蒿素,青蒿素為神經(jīng)保護(hù)性多靶點(diǎn)藥物,陳曦等[27]以AD模型大鼠發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯作用機(jī)制可能與抗炎、減少AMPA受體數(shù)量有關(guān),從而改善大白鼠的記憶功能;Kiss E等[28]用青蒿素、青蒿琥酯治療的AD小鼠大腦發(fā)現(xiàn)低劑量組青蒿素抑制hAPPswe相關(guān)的淀粉樣蛋白斑負(fù)荷并增強(qiáng)抑制性突觸的關(guān)鍵蛋白質(zhì);Shi J等[29]還發(fā)現(xiàn)除清除淀粉樣蛋白斑負(fù)荷,溶解Aβ蛋白之外,同時(shí)抑制了核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)活性和血清核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(NALP3)炎性體激活;龍惠萍等[30]發(fā)現(xiàn)青蒿素能改善AD模型細(xì)胞的組織活力, 抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)以及降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 β,IL-1β) 、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6) 的分泌,其機(jī)制可能與青蒿素增強(qiáng)激活了細(xì)胞的自噬水平、發(fā)揮細(xì)胞的自我清理能力有關(guān);趙月陽[31]發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素可能是通過加正AD小鼠腦內(nèi)自噬基本水平,來加快腦內(nèi)Aβ的清除,減少凋亡引起的神經(jīng)元過度丟失,恢復(fù)突觸可塑性。黃芩煎劑及黃芩苷具有顯著的安神鎮(zhèn)靜作用,從而抑制陽性條件反射,延長反射時(shí)間,使小鼠的自主活動減少,改善AD引起的學(xué)習(xí)和記憶認(rèn)知功能障礙[32-34]。
現(xiàn)代研究中,黃連溫膽湯加減能夠抑制AD模型中海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡,改善血管內(nèi)皮功能,提高氧化應(yīng)激指標(biāo)過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等活性[35-36]。巫紹中[37]以溫膽湯加減,重視調(diào)補(bǔ)膽氣、化痰益腎治療AD,有較為滿意的臨床療效。王瑞等[38]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)含量的變化可能與神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的癥狀有關(guān),而黃連溫膽湯可調(diào)節(jié)VEGF的含量。黃連中的有效成分小檗堿可通過降低Aβ堆積和Tau過度磷酸化、抑制促炎性細(xì)胞因子來有效抑制大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥活化,改善AD大腦神經(jīng)炎癥表現(xiàn)。
AD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多端,病變涉及中醫(yī)臟腑之多,其發(fā)病機(jī)制與臟腑、氣血、陰陽失調(diào)均相關(guān),病因有瘀血阻脈、痰熱上擾、髓海不足、肝腎陰虛、氣血兩虛、陰陽失和等,故以臟腑辨證、八綱辨證往往很難把握其治療要點(diǎn)。本文從少陽與AD的發(fā)生和發(fā)展有著的重要作用,故將其病機(jī)概括為少陽不和,樞機(jī)不利;相火妄動,君火失衡;膽氣不和,三焦不調(diào),治療以細(xì)細(xì)剖析少陽病的病證辨證選方。小柴胡湯、蒿芩清膽湯、黃連溫膽湯方藥及其中藥主要成分在現(xiàn)代研究中均對AD有明顯的治療效果,故運(yùn)用以上三方加減須抓住和解少陽,復(fù)其開闔;調(diào)伏相火,君火以明;調(diào)氣和膽,斡旋三焦等辨證論治,靈活辨證運(yùn)用,以期提高AD生活質(zhì)量,從而為以少陽治療AD提供新的治療思路。