國際標(biāo)準(zhǔn)化比值/血小板比值指數(shù)對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎相關(guān)肝纖維化的診斷價(jià)值

喬芳芳，孫長宇，何佳倩，董少雨，張建營

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科，鄭州 450052；2 鄭州大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，鄭州 450001

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性、自身免疫性肝病，多見于中老年女性，其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎[1]。如果不經(jīng)治療，可發(fā)展為纖維化和肝硬化，甚至發(fā)展為肝癌[2]。組織學(xué)嚴(yán)重程度的評(píng)估是PBC患者預(yù)后和生存的重要決定因素[3]。肝活檢被認(rèn)為是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝活檢為有創(chuàng)檢查，且具有花費(fèi)高、并發(fā)癥多、取樣體積小、主觀性強(qiáng)等限制因素，不宜被患者接受。因此尋找有效、簡單、便捷、花費(fèi)低的無創(chuàng)診斷模型尤為重要。目前，已有很多評(píng)估肝纖維化的無創(chuàng)模型，如AST/PLT比值指數(shù)(ARRI)、肝纖維化4因子指數(shù)(FIB-4)、FibroScan等。Jiang等[4]研究發(fā)現(xiàn)PLT是鑒別早期和晚期肝纖維化的預(yù)測因子。Takaki等[5]研究顯示國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)與慢性丙型肝炎患者的肝纖維化呈顯著正相關(guān)(r=0.545，P<0.05)。Ding等[6]則利用INR、PLT等臨床常規(guī)指標(biāo)建立了國際標(biāo)準(zhǔn)化比值/PLT比值指數(shù)(INPR)模型，用以評(píng)價(jià)慢性HBV感染者的肝纖維化程度，該模型計(jì)算公式簡單，臨床易于實(shí)施。但I(xiàn)NPR對(duì)PBC患者肝纖維化的診斷價(jià)值未見相關(guān)報(bào)道。本研究擬評(píng)價(jià)INPR對(duì)PBC患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值，并與傳統(tǒng)無創(chuàng)肝纖維化診斷模型APRI、FIB-4進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年10月—2021年3月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診并行肝穿刺活檢的PBC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)在肝活檢1周內(nèi)行血清學(xué)指標(biāo)檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)膽管炎、重疊綜合征及藥物性肝損傷者；(2)合并肝遺傳性、代謝性疾病者；(3)肝癌、肝移植者；(4)有惡性腫瘤史或其他終末期疾病者；(5)孕產(chǎn)婦；(6)患有影響血INR、PLT水平的相關(guān)疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 收集患者性別、年齡等一般資料以及PLT、INR、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、IBil、Alb等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.2.2 肝活檢 所有肝活檢均在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，標(biāo)本長度為1.0～2.0 cm，用甲醛固定，石蠟包埋、切片，進(jìn)行HE染色、網(wǎng)狀纖維染色、Masson染色、鐵染色、銅染色、糖原染色。由兩名病理科醫(yī)師獨(dú)立閱片診斷，采用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝纖維化程度，其中S2～S4定義為顯著肝纖維化(即≥S2)；S3～S4定義為進(jìn)展期肝纖維化(即≥S3)；S4定義為肝硬化(即S4)。

1.3 血清學(xué)診斷模型計(jì)算公式 INPR=INR/PLT(×109/L)×100；APRI=AST(U/L)/AST正常值上限(U/L)×100/PLT(×109/L)；FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2]。AST正常值上限為40 U/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件及MedCalc軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni法。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)評(píng)估各無創(chuàng)血清學(xué)模型對(duì)PBC患者肝纖維化的診斷效能，ROC曲線下面積(AUC)的比較采用DeLong法。采用Spearman相關(guān)分析評(píng)估各無創(chuàng)模型與肝纖維化分期的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入PBC患者143例，平均年齡(54.4±11.3)歲，肝纖維化分期例數(shù)分別為S0期4例(2.8%)，S1期50例(35.0%)，S2期46例(32.2%)，S3期26例(18.2%)，S4期17例(11.9%)。不同肝纖維化分期患者INPR、APRI、FIB-4、INR、PLT、AST、Alb、RDW、TBil、DBil比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，INPR、APRI、FIB-4在S4和S0、S1之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，INPR、FIB-4在S1和S3及S2和S4之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 不同肝纖維化分期患者的臨床資料比較

2.2 各指標(biāo)與肝纖維化分期的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，INR、RDW、INPR、APRI及FIB-4均與肝纖維化分期呈正相關(guān)(r值分別為0.249、0.362、0.419、0.381、0.483，P值均<0.01)；PLT與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)(r=-0.395，P<0.01)。

2.3 INPR、APRI及FIB-4對(duì)PBC不同肝纖維化分期的診斷效能 INPR、APRI及FIB-4診斷顯著肝纖維化的AUC分別為0.691、0.706、0.742，最佳cut-off值分別為0.63、0.59、2.68，INPR診斷顯著肝纖維化的AUC與APRI和FIB-4相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為 0.354、1.773，P值均>0.05)。INPR、APRI及FIB-4診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC分別為0.731、0.675、0.756，最佳cut-off值分別為0.64、1.23、4.63，INPR診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC與APRI和FIB-4相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為1.464、1.012，P值均>0.05)。INPR、APRI及FIB-4診斷肝硬化的AUC分別為0.820、0.786、0.818，最佳cut-off值分別為0.95、1.26、4.63，INPR診斷肝硬化的AUC與APRI和FIB-4相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為0.985、0.0674，P值均>0.05)(表2～4，圖1)。

表2 INPR、APRI及FIB-4對(duì)PBC顯著肝纖維化的診斷價(jià)值

表3 INPR、APRI及FIB-4對(duì)PBC進(jìn)展期肝纖維化的診斷價(jià)值

表4 INPR、APRI及FIB-4對(duì)PBC肝硬化的診斷價(jià)值

注：a，顯著肝纖維化；b，進(jìn)展期肝纖維化；c，肝硬化。

3 討論

不同PBC患者病程進(jìn)展速度差異較大[7]，患者的肝纖維化分期有助于指導(dǎo)治療，對(duì)一些PBC早期肝纖維化患者，及時(shí)給予治療可延緩其進(jìn)展。已有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分期可以預(yù)測PBC患者存活率。PBC早期預(yù)后良好，然而，在疾病的晚期，可能會(huì)出現(xiàn)肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥[10]。因此，組織學(xué)評(píng)估在PBC的病理評(píng)估和預(yù)后預(yù)測中非常重要。目前，肝活檢仍是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但活檢受到取樣誤差、侵襲性、費(fèi)用高、依從性差和禁忌證的限制，不宜被患者接受[3,11-12]。近年來，出現(xiàn)了大量的非侵襲性肝纖維化模型，包括APRI、FIB-4、FibroScan等，但大部分是關(guān)于乙型肝炎和丙型肝炎的研究[13-14]，PBC的非侵入性肝纖維化診斷模型較少。INPR模型是由Ding等[6]基于慢性乙型肝炎創(chuàng)立的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型，該研究多因素分析結(jié)果顯示，INR和PLT是顯著肝纖維化和肝硬化的獨(dú)立預(yù)測因子(P值均<0.05)；相關(guān)性分析顯示INPR與肝纖維化分期呈顯著正相關(guān)(r=0.494)，相關(guān)系數(shù)高于APRI(r=0.453)和FIB-4(r=0.428)；ROC曲線分析顯示，在評(píng)估顯著肝纖維化方面，INPR表現(xiàn)出與APRI和FIB-4相當(dāng)?shù)谋憩F(xiàn)(AUC分別為0.74、0.77、0.72)，在預(yù)測肝硬化方面優(yōu)于APRI和FIB-4(AUC分別為0.86、0.74、0.80)。INPR模型計(jì)算公式簡單，其包含的指標(biāo)INR和PLT是常規(guī)檢測指標(biāo)，且不包含受測量者主觀影響較大的指標(biāo)?；诖耍狙芯刻接慖NPR模型對(duì)PBC患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值。

研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化的進(jìn)展，INR升高，PLT降低，這種異常情況在肝硬化患者中尤為明顯。Liang等[17]研究顯示INR和PLT是慢性乙型肝炎患者肝硬化的獨(dú)立預(yù)測因子。外周PLT降低在進(jìn)展性肝病中較為常見 ，可能與脾功能亢進(jìn)、骨髓抑制、PLT壽命縮短、促血小板生成素減少等因素有關(guān)。本研究分析顯示，隨著肝纖維化程度的加重，INPR、APRI、FIB-4評(píng)分逐漸增加，PLT水平逐漸下降。相關(guān)性分析顯示INPR、APRI、FIB-4、INR、RDW與PBC患者肝纖維化分期呈顯著正相關(guān)，PLT與肝纖維化分期呈顯著負(fù)相關(guān)，與既往研究[18-20]的結(jié)果相一致。ROC曲線分析顯示，INPR、APRI、FIB-4診斷不同肝纖維化分期的AUC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示INPR在診斷PBC患者肝纖維化程度時(shí)，具有與APRI、FIB-4相當(dāng)?shù)呐R床價(jià)值，可準(zhǔn)確評(píng)估患者肝纖維化程度。

綜上所述，INPR作為一種新的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型，在診斷PBC患者肝纖維化方面具有與傳統(tǒng)診斷模型APRI和FIB-4相當(dāng)?shù)呐R床診斷價(jià)值?？紤]到臨床中部分PBC患者確診前已行藥物治療，而AST和ALT易受用藥等因素影響，且AST和ALT水平隨著炎癥的激活和緩解波動(dòng)較大，因此可能會(huì)影響APRI和FIB-4，故INPR更適于在一定程度上替代肝活檢評(píng)估肝纖維化進(jìn)展程度并用于指導(dǎo)治療。本研究亦有一些不足，如研究屬于單中心、回顧性分析，樣本量小，各纖維化分期病例數(shù)分布不均衡，在納排標(biāo)準(zhǔn)的制訂上不及前瞻性研究，因此在諸如影響因素及診斷界值等問題上存在偏差。未來應(yīng)開展多中心、前瞻性和大樣本的臨床研究，減少上述偏倚及混雜因素的影響，進(jìn)一步驗(yàn)證INPR的診斷價(jià)值。此外，臨床應(yīng)用INPR模型時(shí)應(yīng)注意，若患者合并其他類型肝病、免疫性血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜等影響血清INR、PLT水平的疾病，可能會(huì)導(dǎo)致INPR模型評(píng)分與事實(shí)存在偏差。同時(shí)，INPR是否能夠預(yù)測PBC患者的預(yù)后，評(píng)估治療效果，或是否適用于其他類型的肝病，還有待進(jìn)一步研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年9月25日經(jīng)由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KY-2021-00520。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：喬芳芳負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；何佳倩、董少雨負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析；張建營負(fù)責(zé)指導(dǎo)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；孫長宇負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。