中藥治療單純性肥胖患者有效性和安全性的meta 分析

劉珍秀，郭俊瑞，金 昕，張曉天，陶 楓

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071）

肥胖是由于體內(nèi)脂肪細(xì)胞體積增大和/或數(shù)量增加引起體脂肪量占體質(zhì)量百分比增高，局部表現(xiàn)為異常脂肪沉積的一種影響健康的狀態(tài)［1］。肥胖在全球范圍廣泛流行，我國患病率不斷攀升［2，3］。不僅成人，青少年超重和肥胖的檢出率也在逐年增加［4］。相比正常體重者，肥胖人群發(fā)生腦梗死、心衰、高血壓、糖尿病、骨關(guān)節(jié)病等多種慢性疾病、甚至惡性腫瘤的風(fēng)險明顯增加［2，5］。作為一種多因素的復(fù)雜疾病，肥胖需要藥物、飲食、運動、手術(shù)等多種方式綜合管理，上述手段在實施過程中也暴露出一些短板［6，7］。中醫(yī)藥治療肥胖歷史悠久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“脂人”、“肉人”、“膏人”等相關(guān)記載［7］，中醫(yī)使用草藥、針灸、埋線、耳穴、推拿等多種手段［8，9］。采用辨證與辨病相結(jié)合，從肝、脾、胃、肺經(jīng)入手，多選用甘、寒、溫味中藥，寒溫兼顧，以健脾化痰，疏肝解表為主要治法［10，11］。有學(xué)者整理截止2010 年見刊的隨機對照試驗，系統(tǒng)評價療效和安全性后發(fā)現(xiàn)，相比生活方式干預(yù)，中藥減重的有效率增加了84%［12］。然而，該文也指出中藥減重存在干預(yù)周期短、有效率定義寬泛、試驗質(zhì)量低（Jadad 評分多＜3分）等缺點。近年來，中藥治療單純性肥胖的臨床文獻不斷涌現(xiàn)，中藥的減重機制也在深入挖掘［13-15］。有鑒于此，對2010 年至今中藥治療肥胖隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的文獻進行研究，評價其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 文獻來源 中文數(shù)據(jù)庫選擇中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫；英文文獻搜索引擎選擇The Cochrane Library、PubMed、MEDLINE 以及Web of Science。文獻發(fā)表時間為2010 年3 月1 日～2020 年6 月31 日。

1.1.2 檢索策略 采用對象+干預(yù)手段+類型的組合進行檢索，對象的備選主題詞包括肥胖癥、減肥、體重控制、超重、體重降低，干預(yù)手段的備選主題詞包括中草藥、中藥組方、中藥、藥用植物、植物提取物、中藥提取物、植物療法和中西醫(yī)結(jié)合，類型的備選主題詞包括隨機對照試驗、控制臨床試驗、臨床試驗和試驗。英文醫(yī)學(xué)主題詞與中文主題詞對應(yīng)，主題詞之間以“OR”連接。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 RCT，語言為中文或英文，盲法不做要求。

1.2.2 研究對象 年齡≥18 周歲，體重指數(shù)（Body mass index，BMI）≥25 kg/m2的受試者，干預(yù)周期≥8 周，性別、種族、病程及病例來源不限。

1.2.3 干預(yù)措施 中藥組采取中藥或中藥提取物，允許輔助治療（針刺、限制熱卡攝入、運動等）；對照組采用空白對照/安慰劑/生活方式管理/其它。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊［16］偏倚風(fēng)險工具進行評價，內(nèi)容包括隨機系列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法的評價、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他來源7 個方面。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）動物、細(xì)胞實驗；（2）個案報道、薈萃分析等非隨機對照試驗；（3）研究對象為高血壓、糖尿病等疾病合并肥胖；（4）結(jié)局指標(biāo)為分類資料；（5）試驗結(jié)果不全且無法獲得完整數(shù)據(jù)；（6）重復(fù)發(fā)表文獻。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

有效性：體重（kg）、BMI（kg/m2）、腰圍（cm）、體脂肪量（kg）、體脂率（%）、空腹血糖（mmol/L）、總膽固醇（mmol/L）、甘油三酯（mmol/L）、高密度脂蛋白（mmol/L）、低密度脂蛋白（mmol/L）；安全性：不良事件發(fā)生情況。

1.5 資料提取

兩名研究者根據(jù)標(biāo)題及摘要獨立篩選文獻并交叉核對，若存在分歧，則由第三方協(xié)助解決。對于重復(fù)的文獻，選取原始出版物進行核對。納入文獻提取內(nèi)容：（1）研究的基本描述（地點、出版時間、作者等）；（2）研究人群的基本信息（年齡、性別等）；（3）干預(yù)和控制的措施（人數(shù)、藥物名稱或組成、干預(yù)時間、輔助治療等）；（4）偏倚評價（選取Cochrane系統(tǒng)評價手冊提及的要素）；（5）結(jié)局指標(biāo)（具體指標(biāo)、測量方式等）；（6）不良事件報告。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用Review Manager5.3 軟件評估偏移及治療效果，漏斗圖說明發(fā)表偏移；森林圖說明治療效果強度。計量資料采用均數(shù)差（Mean different，MD）作為效應(yīng)統(tǒng)計量（各效應(yīng)量提供95%的可信區(qū)間），P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；MD負(fù)值表示中藥組的療效比對照組更大，高密度脂蛋白除外。對納入的研究以I2值進行臨床異質(zhì)性評估。若各研究間無或低異質(zhì)性（I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；若具有高異質(zhì)性（I2＞50%），應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

依據(jù)檢索策略，共檢索文獻1 423 篇，篩除重復(fù)文獻后剩余1 046 篇；閱讀題目、摘要以及全文，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入16 個研究。篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 研究基本特征及質(zhì)量評價

共納入文獻16 篇［17-32］，其中6 篇來自中國，10 篇來自其他國家；共納入1 284 例患者，干預(yù)組691 例，對照組593 例。11 項研究的干預(yù)措施為中藥復(fù)方，5篇為單藥提取物，其他研究基本特征詳見表1。6 項研究使用隨機數(shù)字表法分組，10 篇研究未提及隨機序列產(chǎn)生方法；文獻均提及盲法，7 項研究未提及數(shù)據(jù)完整性及是否存在選擇性報告，具體質(zhì)量評價詳見表2。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

表2 研究基本特征及質(zhì)量評價Tab 2 Basic characteristics and quality evaluation of the included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效性評價

2.3.1.1 體重（kg） 13 個RCT［17，19，21-27，29-32］報告了體重變化，其中試驗組542 例，對照組475 例，隨機效應(yīng)模型的meta 分析顯示中藥組降低體重的效果更優(yōu)［MD= - 1.99，95%CI（- 2.94，- 1.03），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，1 個RCT 顯示體重下降程度試驗組不及對照組。見圖2。

圖2 中藥組與對照組治療超重肥胖人群體重改變的meta 分析Fig 2 Meta-analysis of body weight change in overweight and obese people treated with traditional Chinese medicine and the control group

2.3.1.2 BMI（kg/m2） 16 個RCT［17-32］報告了BMI的變化，其中試驗組691 例，對照組593 例，隨機效應(yīng)模型的Meta 分析顯示中藥組降低BMI 的效果更優(yōu)［MD= - 0.78，95%CI（- 1.02，- 0.54），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

圖3 中藥組與對照組治療超重肥胖人群BMI 改變的meta 分析Fig 3 Meta-analysis of BMI changes in overweight and obese people treated with traditional Chinese medicine and control group

2.3.1.3 腰圍（cm） 12 個RCT［17，21-27，29-32］報告了腰圍的變化，其中試驗組469 例，對照組451 例，隨機效應(yīng)模型的meta 分析顯示中藥組減少腰圍的效果更優(yōu)［MD=-2.70，95%CI（-3.81，-1.59），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 中藥組與對照組治療超重肥胖人群腰圍改變的meta 分析Fig 4 Meta-analysis of changes in waist circumference in overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and the control group

2.3.1.4 體脂肪量（kg） 6 個RCT［17，21，22，26，27，31］報告了體脂量的變化，其中試驗組239 例，對照組239例，隨機效應(yīng)模型的meta 分析顯示中藥組降低體脂量的效果更優(yōu)［MD=-1.23，95%CI（-2.37，-0.18），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

圖5 中藥組與對照組治療超重肥胖人群體脂肪量改變的meta 分析Fig 5 Meta-analysis of changes in fat mass in overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and the control group

2.3.1.5 體脂率（%） 8 個RCT［21，22，24，26，27，29，31，32］報告了體脂率的變化，其中試驗組299 例，對照組290例，固定效應(yīng)模型的meta 分析顯示中藥組降低體脂率的效果更優(yōu)［MD=-0.84，95%CI（-1.14，-

0.53），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

圖6 中藥組與對照組治療超重肥胖人群體脂率改變的meta 分析Fig 6 Meta-analysis of the changes in the fat percentage of the overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and the control group

2.3.1.6 空腹血糖（mmol/L） 8 個RCT［17，21-23，25，26，30，32］報告了空腹血糖的變化，其中試驗組286 例，對照組279 例，隨機效應(yīng)模型的meta 分析顯示中藥組降低空腹血糖的效果更優(yōu)［MD=-0.19，95%CI（-0.5，-0.13），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但差異較小。見圖7。

圖7 中藥組與對照組治療超重肥胖人群空腹血糖改變的meta 分析Fig 7 Meta-analysis of fasting blood glucose changes in overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and control group

2.3.1.7 血脂（mmol/L） 11 個RCT［17，18，22，23，25-27，29-32］報告了甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白的變化，試 驗 組 391 例 ，對 照 組 380 例 ；10 個RCT［17，18，23，25-27，29-32］報告了低密度脂蛋白膽固醇的變化，試驗組391 例，對照組380 例。固定效應(yīng)模型的meta 分析顯示中藥組降低總膽固醇［MD=-0.14，95%CI（-0.26，-0.02），P＜0.05］；甘油三酯［MD=-0.05，95%CI（-0.09，-0.01），P＜0.05］；低密度脂蛋白［MD=-0.12，95%CI（-0.20，-0.03），P＜0.05］效果更優(yōu)。高密度脂蛋白［MD=0.02，95%CI（-0.01，0.05），P＜0.05］方面，證據(jù)不足以說明中藥組有效。見圖8～11。

圖8 中藥組與對照組治療超重肥胖人群總膽固醇改變的meta 分析Fig 8 Meta-analysis of changes in total cholesterol in overweight and obese people in the traditional Chinese medicinegroup and the control group

圖9 中藥組與對照組治療超重肥胖人群甘油三酯改變的meta 分析Fig 9 Meta-analysis of changes in triglyceride in overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and the control group

圖10 中藥組與對照組治療超重肥胖人群低密度脂蛋白改變的meta 分析Fig 10 Meta-analysis of changes in low-density lipoprotein in overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and the control group

圖11 中藥組與對照組治療超重肥胖人群高密度脂蛋白改變的meta 分析Fig 11 Meta-analysis of changes in high-density lipoprotein in overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and the control group

2.3.2 亞組分析 以研究周期12 周劃分為兩個亞組，6 項研究治療周期小于12 周，10 項研究的超過12 周。研究周期≥12 周組在體脂百分比下降幅度高于小于12 周期組（P＜0.05），在BMI、腰圍方面下降幅度低于后者（P＜0.05）。見表3。

表3 中藥組與對照組比較治療超重肥胖人群以隨訪周期為亞組的分析結(jié)果Tab 3 The analysis results of the Chinese medicine group compared with the control group in the treatment of overweight and obese people with the follow-up period as the subgroup

2.3.3 安全性評價 納入分析的RCT 中，6 個RCT［17，19，23-25，29］報告了不良事件，治療組報告18 例（1.40%），主要為胃腸道反應(yīng)以及頭痛等；對照組報告7 例（0.54%），主要為食欲下降及皮疹；2 個RCT報告的不良事件未區(qū)分治療組及對照組；總不良反應(yīng)的發(fā)生率為2.18%。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除方式進行敏感性分析，異質(zhì)性結(jié)果未發(fā)生明顯變化，均為原異質(zhì)性，結(jié)果較為穩(wěn)定。當(dāng)剔除Lee 2014、Stern 2015、阮家安2019 時異質(zhì)性降低，提示上述三篇可能是本研究異質(zhì)性來源。

2.5 發(fā)表偏移

針對中藥組及對照組兩組比較的體重及BMI繪制漏斗圖，結(jié)果顯示基本均呈對稱的倒漏斗圖，左右分布對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖12。

圖12 中藥組與對照組治療超重肥胖人群體重及BMI 改變的漏斗圖Fig 12 The funnel plot of the changes in body weight and BMI in the overweight and obese people in the traditional Chinese medicine group and the control group

3 討論

中醫(yī)藥治療肥胖有許多手段，既有藥膳、氣功、導(dǎo)引等生活方式干預(yù)，又有針刺、艾灸、推拿、埋線等非藥物干預(yù)，其中中藥（復(fù)方、提取物、單方）干預(yù)仍是目前最主要的治療方式［33］。Sui 等［34］2012 年發(fā)表的關(guān)于中藥和針刺治療肥胖的納入96 個RCT 的meta 分析顯示：中藥治療肥胖在降低體重和BMI 方面具有療效，與安慰劑組相比，體重下降MD=3.19（2.08，4.30），BMI 下降均數(shù)差為1.2（0.56，1.84）。本研究納入該文之后發(fā)表的16 個RCT，經(jīng)meta 分析顯示：體重下降MD=1.99（1.02，2.94），BMI 下降MD=0.78（0.54，1.02）。兩項meta 分析都說明的中藥減重療效是肯定的。奧利司他減重有效性的meta 分析顯示：與安慰劑相比較，體重下降MD=2.85（2.24，3.47），BMI 下降MD=1.29（0.49，2.08）；與空白組對比，體重下降MD=2.80（-0.13，5，72，），BMI 下降MD=0.86（-0.30，2.03）［35］與之相比，中藥可以取得相仿減重療效。體重下降百分比是更有意義的減重評價指標(biāo)，指南將減重達標(biāo)設(shè)定為體重下降7%～10%［36］。本研究納入的16 項RCT 中，體重下降百分比最大為6.4%，最小為1.4%，中位數(shù)為3.7%。這提示：中藥單一療法的療效尚未達到指南要求，臨床運用時應(yīng)結(jié)合行為認(rèn)知治療等其它體重管理方式以提高療效。鑒于體重反彈的問題，指南要求將減重RCT 的研究周期設(shè)定為3～6 個月［36］。研究周期短歷來是中藥減重RCT 的短板，Sui 等［34］meta 分析研究周期為2～16 周，本研究納入的RCT 中研究周期為8～54 周，這方面有了一定程度的改善。亞組分析也發(fā)現(xiàn)研究周期≥12 周RCT降低體脂量、體脂率療效似乎更優(yōu)，研究數(shù)量較少，因此暫且不能得出可靠結(jié)論。遺憾的是，本研究納入的RCT 中，過半試驗未獲得研究原始數(shù)據(jù)，無法就BMI 分層比較不同肥胖程度患者接受中藥治療后減重療效差異。

納入的RCT 中采用復(fù)方干預(yù)的有11 篇，單一中藥提取物干預(yù)的有5 篇，可見，復(fù)方干預(yù)仍是目前中藥減重的主要手段。其中共涉及藥物72 味，出現(xiàn)頻次前十的中藥為荷葉、決明子、茯苓、甘草、陳皮、澤瀉、芍藥、山楂、枳殼、大黃；藥味運用較為分散，構(gòu)成比均＜7%。藥物歸經(jīng)趨于脾、胃、肝、肺經(jīng)，功效分類以補虛藥、理氣藥、利水滲濕藥、清熱藥為主。中藥減重的主要活性成分為皂苷、多糖、生物堿，通過抑制食欲，增加飽腹感，減少能量攝入；減少外源脂質(zhì)的消化和吸收；減少內(nèi)源性脂質(zhì)的合成；促進脂質(zhì)的氧化和消耗以及改善脂質(zhì)代謝紊亂等機制發(fā)揮作用［36］。本研究納入試驗中的高頻草藥中，荷葉的生物堿及多糖可以增強腸蠕動，促進外源膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化；決明子的苷類可以與膽固醇結(jié)合進而阻斷肝腸循環(huán)并減少膽固醇的吸收，從而達到減輕體重的作用；大黃可以通過降低血液血糖水平，改善β 細(xì)胞功能，從而減輕體重和BMI。

研究表明中藥可以調(diào)節(jié)改善糖脂代謝［37，38］。中藥提取物可以下調(diào)脂肪形成途徑中相關(guān)基因的表達而抑制脂肪積累，調(diào)控甘油磷脂代謝通路中基因靶點［39-41］。然而，研究未發(fā)現(xiàn)減重中藥可以明顯改善肥胖患者的糖脂代謝。這可能與納入的RCT 重點關(guān)注減重療效，研究對象的基線糖脂代謝紊亂并不嚴(yán)重有關(guān)。研究結(jié)果也存在一定局限：（1）文獻質(zhì)量評價結(jié)果提示納入文獻質(zhì)量參差不齊，未提及分配隱藏、隨機序列產(chǎn)生方式，可能會造成選擇性偏倚；（2）有4 個RCT 存在樣本量較小的情況，可能存在發(fā)表偏倚；（3）各RCT 結(jié)局指標(biāo)表達方式不同，在轉(zhuǎn)換過程中可能存在數(shù)據(jù)誤差。

綜上，中藥減重具有肯定療效，安全性較好，調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用尚未確定，需要更多高質(zhì)量的文獻進一步驗證。

作者貢獻度說明：

劉珍秀、郭俊瑞：篩選文獻并整合數(shù)據(jù)；金昕：提供文獻判定及技術(shù)支持；劉珍秀：文章撰寫，陶楓：文章審定。

本文不涉及利益沖突。