中醫(yī)外治法治療非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展

姚重界，孔令軍，2，朱清廣，2，程艷彬，2，呂智楨，湯 程，房 敏，2，3

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2. 上海市中醫(yī)藥研究院推拿研究所，上海 200437；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，上海 201203）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明確損肝因素所致的，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積增多為主要特征的臨床綜合征［1］。目前NAFLD 影響著全球大約30%的人口，且患病率呈逐年上升趨勢(shì)［2］。隨著病情的進(jìn)展，三分之一左右的NAFLD 患者可由單純型脂肪肝發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH），甚至進(jìn)一步惡化為肝硬化和肝癌［3］。然而，目前還尚無(wú)專(zhuān)門(mén)用于治療NAFLD 的特效藥物，臨床主要是通過(guò)改變不良的生活方式，以及針對(duì)相關(guān)代謝綜合征和肝損傷的對(duì)癥治療，這在一定程度上有助于改善NAFLD，但長(zhǎng)期服用治療藥物帶來(lái)的益處和風(fēng)險(xiǎn)之間如何進(jìn)行平衡依然是一個(gè)問(wèn)題［4］。

目前NAFLD 發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但肝細(xì)胞異位脂肪聚集是其發(fā)生發(fā)展中的主要病理基礎(chǔ)，可由多種機(jī)制相互影響共同完成，涉及的主要病理過(guò)程包括了脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激，以及炎癥反應(yīng)等［5］。肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常作為NAFLD 的最初始動(dòng)因素，可以促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和細(xì)胞自身的過(guò)氧化，導(dǎo)致促炎因子的釋放和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等一系列病理改變，從而進(jìn)一步加重組織損傷［6，7］。這些復(fù)雜的機(jī)制使得全球目前還沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，從而為臨床治療NAFLD 帶來(lái)了挑戰(zhàn)［8］。

中醫(yī)學(xué)中尚無(wú)NAFLD 相關(guān)的病名，但在臨證上多歸于“脅痛”、“痞滿”等范疇進(jìn)行辨證論治，基于中醫(yī)學(xué)理論的整體觀念，充分考慮臟腑氣血陰陽(yáng)之間的聯(lián)系，在臨床治療中發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［9］。臨床研究表明［10-12］，包括針刺、艾灸、推拿等在內(nèi)的中醫(yī)外治法在NAFLD 中的療效明顯，可以顯著降低患者的血脂水平，改善肝功能，從而有效緩解臨床癥狀，但其機(jī)制并未系統(tǒng)闡釋。本文擬通過(guò)總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外中醫(yī)外治法治療NAFLD 的相關(guān)研究，分析其可能的作用機(jī)制，從而為今后基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 中醫(yī)外治法對(duì)脂質(zhì)代謝異常的調(diào)控作用

脂質(zhì)代謝紊亂引起的肝臟脂質(zhì)沉積是NAFLD的直接原因，當(dāng)進(jìn)入肝臟中的脂肪酸的量大于脂肪酸氧化和分泌的量時(shí)，脂質(zhì)就會(huì)在肝臟內(nèi)蓄積［13］，而針刺特定腧穴可以有效調(diào)控促進(jìn)機(jī)體脂質(zhì)代謝。研究表明［14］，針刺N(yùn)AFLD 小鼠的足三里、關(guān)元、涌泉，可以促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝，減少小鼠肝臟脂肪蓄積，從而抑制NAFLD 的進(jìn)展。豐隆穴作為化痰要穴，在臨床中進(jìn)行電針可有效改善高脂血癥；配合足三里、三陰交和太沖，可下調(diào)NAFLD 大鼠的血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride ，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、游離脂肪酸（free fatty acids ，F(xiàn)FA）等，并上調(diào)高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。此外，以“和解肝脾”為法的腹部推拿也在臨床證明有效［15］，通過(guò)平補(bǔ)平瀉手法在NAFLD 患者中脘、關(guān)元、水分、天樞進(jìn)行推拿，可有效改善患者的TC、TG、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT），以及肝臟超聲影像學(xué)結(jié)果；而在另一項(xiàng)研究中［16］，通過(guò)掌揉全腹，點(diǎn)按天樞、大橫、期門(mén)、關(guān)元、豐隆等，橫擦腰骶，則更好地體現(xiàn)了從肝脾論治的思想，并取得較好的療效。

在這一系列過(guò)程中，干預(yù)胰島素抵抗（insulin resistance，IR）或是調(diào)控脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵。經(jīng)典的闡述NAFLD 發(fā)病機(jī)制“二次打擊”假說(shuō)認(rèn)為［17］，“第一次打擊”是由IR 啟動(dòng)，通過(guò)脂肪酸內(nèi)流增加、脂肪酸氧化減少等途徑使肝臟內(nèi)TG 積累，引發(fā)肝臟脂質(zhì)蓄積，從而導(dǎo)致NAFLD；而“第二次打擊”則是在病理基礎(chǔ)上發(fā)生的進(jìn)一步氧化應(yīng)激和炎癥損傷，從而促進(jìn)了NAFLD 的發(fā)展。而NAFLD 的發(fā)展又會(huì)通過(guò)干擾相關(guān)信號(hào)通路加重IR，使得IR 與脂質(zhì)代謝異常相互影響，共同推動(dòng)NAFLD 的進(jìn)展［18］。因此，針灸推拿對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用可能與改善IR有關(guān)。目前已有大量臨床研究［19］觀察了針刺在干預(yù)IR 中的療效，證實(shí)針刺在一定程度上可以改善IR，顯著降低空腹血糖和餐后2 h 血糖。研究表明［20］，電針關(guān)元、足三里、中脘等腧穴，可以有效干預(yù)機(jī)體代謝模式，在抑制食欲的同時(shí)增加胰島素敏感性，從而降低血糖，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。而推拿腹部穴位可以起到類(lèi)似的效果，通過(guò)提高NAFLD 患者的空腹胰島素含量，降低了IR 指數(shù)與空腹血糖，以及血清ALT、TG、TC 水平，發(fā)揮了改善胰島素敏感性的作用［21］。

2 中醫(yī)外治法對(duì)氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用

正常生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)具有完善的抗氧化系統(tǒng)，自由基與抗氧化因子保持著動(dòng)態(tài)平衡，保護(hù)機(jī)體不受氧化應(yīng)激損傷。而“二次打擊”作為NAFLD發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，可以通過(guò)過(guò)量ROS 的產(chǎn)生使其水平超出抗氧化因子的清除能力，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化（lipid peroxidation，LPO），從而導(dǎo)致NASH 的發(fā)生，因此肝細(xì)胞內(nèi)的抗氧化水平?jīng)Q定了疾病的發(fā)展情況［22］。其中，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是重要的抗氧化因子，與之協(xié)同的還有谷胱甘肽（glutathione，GSH）；而丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧化應(yīng)激代謝損傷的產(chǎn)物［23］。研究表明［24］，電針雙側(cè)后三里、三陰交、脾俞、胃脘下俞可以降低大鼠血清中ROS 和MDA，提高SOD活性，從而保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)改善IR；而在NAFLD大鼠模型中，電針雙側(cè)脾俞、腎俞、膈俞可以提高肝臟組織SOD 活性，并降低MDA 表達(dá)與FFA 含量，減輕LPO 損害［25］。此外，針刺改善肝臟脂質(zhì)代謝的機(jī)制也可能與抑制氧化應(yīng)激有關(guān)，通過(guò)電針NAFLD 大鼠雙側(cè)帶脈穴，可以顯著降低肝組織MDA 含量，提高SOD、GSH 活性；同時(shí)，電針還降低了大鼠血清ALT、TC、TG 水平，降低內(nèi)臟脂肪、肝臟濕重，并減少了腹部?jī)?nèi)臟脂肪堆積。

推拿在修復(fù)組織損傷中具有類(lèi)似的機(jī)制，可以通過(guò)提高血清SOD、降低MDA 含量，降低組織氧化應(yīng)激損害［26］。在傳統(tǒng)推拿手法“束惋療法”中，通過(guò)選取四肢大血管或大神經(jīng)干走行路線為施術(shù)部位，通過(guò)“緩按快放”和“快按緩放”以推動(dòng)氣血運(yùn)行，在周?chē)窠?jīng)病變模型中可以提高坐骨神經(jīng)SOD 含量，降低MDA 表達(dá)，表明推拿療法具有對(duì)氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用［27］。然而，目前尚無(wú)推拿直接干預(yù)NAFLD，并調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)的直接證據(jù)，但其可能通過(guò)“腸-肝”軸參與了相關(guān)機(jī)制。研究表明［28，29］，飲食不節(jié)、肥胖等因素會(huì)造成腸道內(nèi)的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）蓄積過(guò)多，引起腸道的通透性增加，使得LPS 大量進(jìn)入門(mén)靜脈影響肝臟，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，造成肝細(xì)胞脂肪變性。而以揉法為主的腹部推拿，可以使NAFLD 模型大鼠的腸道通透性降低，改善造模引起的腸黏膜結(jié)構(gòu)變化，恢復(fù)腸道細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)及線粒體狀態(tài)，阻斷LPS 對(duì)肝臟的侵襲，從而防治NAFLD［12，30］。類(lèi)似機(jī)制在艾灸中也有所體現(xiàn)，通過(guò)灸NAFLD 患者的章門(mén)、期門(mén)、血海、豐隆穴并聯(lián)合西藥治療，可明顯緩解其臨床癥狀并保護(hù)肝功能，降低血脂水平，這可能與下調(diào)其血清LPS 水平相關(guān)［11］。

3 中醫(yī)外治法對(duì)炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用

炎癥反應(yīng)是肝細(xì)胞損傷的重要病理基礎(chǔ)，在NAFLD 進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。損傷的肝細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)核因子（nuclear factor，NF）-κB 通路的激活，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）- 1β、IL-6 的產(chǎn)生，這是肝細(xì)胞從單純脂肪變性向NASH 轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟［31］。這些炎癥因子或可通過(guò)誘導(dǎo)星狀細(xì)胞活化和細(xì)胞基質(zhì)重塑，加速NASH 的發(fā)展；同時(shí)，還可以通過(guò)促進(jìn)IR 加重肝臟脂肪變性。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)［32］，抗炎藥物治療可以使NAFLD 大鼠的肝臟脂肪沉積和纖維化程度減少，并改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但相關(guān)臨床療效還尚得到評(píng)估。

針刺調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用已在大量研究中進(jìn)行報(bào)道，但針對(duì)不同模型不同穴位的作用存在一定差異。研究發(fā)現(xiàn)［33］，針刺肌肉炎癥模型大鼠的三陰交，可以提高抗炎因子IL-10 的水平；而腦卒中模型大鼠的雙側(cè)陽(yáng)陵泉與曲池，則可以降低腦組織NF-κB 和IL-6 的表達(dá)［34］。在NAFLD 模型小鼠中，促炎信號(hào)因子在肝臟組織中的顯著上調(diào)，而針刺足三里、涌泉、關(guān)元可以降低組織中TNF-α 和IL-1β 的表達(dá)，抑制了炎癥反應(yīng)［14］。在另一項(xiàng)研究中［35］，針刺N(yùn)AFLD 大鼠豐隆和足三里穴均可通過(guò)下調(diào)TNF-α 和IL-6 表達(dá)水平改善炎癥反應(yīng)狀態(tài)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；但研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)豐隆比足三里穴的效果更優(yōu)，電針比手針的效果更優(yōu)。此外，還有基于載脂蛋白基因敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)研究［36］，發(fā)現(xiàn)針刺豐隆和內(nèi)關(guān)穴可以降低模型小鼠血清IL-6、IL-17 的表達(dá)，使其肝細(xì)胞脂肪變性明顯減輕，組織趨于正常。

近年來(lái)的臨床研究表明［37，38］，腹部推拿治療NAFLD 有效，可能也是通過(guò)降低炎癥相關(guān)因子實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)選取中脘、關(guān)元、水分、天樞穴進(jìn)行推拿，可以明顯降低NAFLD 患者血清中的TNF-α、IL-8 水平，從而減輕肝臟炎癥反應(yīng)［39］。而推拿結(jié)合溫針灸相比于單純溫針灸，在調(diào)節(jié)炎癥因子水平中更具有優(yōu)勢(shì)，可以明顯降低患者血清中的TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，提示推拿在調(diào)節(jié)肝臟組織炎癥反應(yīng)中可能具有與針灸不同的作用靶點(diǎn)，聯(lián)合運(yùn)用可取得更好的療效［11］。此外，由針刺衍生的刺絡(luò)瀉血也可以應(yīng)用于NAFLD 的治療，在高脂血癥大鼠的豐隆、太沖穴刺絡(luò)瀉血，可明顯降低大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-18 的含量［40］。

4 思考與展望

綜上所述，包括針刺、艾灸、推拿等在內(nèi)的中醫(yī)外治法在NAFLD 中的療效明顯，已得到國(guó)內(nèi)外大量研究人員的實(shí)驗(yàn)與臨床研究證實(shí)。但這些方法是如何通過(guò)體表刺激作用于臟腑，從而調(diào)節(jié)全身的機(jī)體代謝情況，治療NAFLD 還尚不明確。而不同治療方法、不同腧穴的選擇是否會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同效應(yīng)，也是需要在今后研究的重點(diǎn)。

基于以上，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展深入的實(shí)驗(yàn)研究與大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從機(jī)制與療效上對(duì)中醫(yī)外治法治療NAFLD 進(jìn)行科學(xué)闡釋與評(píng)估，在運(yùn)用中醫(yī)理論的同時(shí)緊密結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，以期在未來(lái)形成一整套具有中醫(yī)特色的標(biāo)準(zhǔn)化臨床診療方案。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

姚重界：檢索文獻(xiàn)及撰寫(xiě)文章；孔令軍、朱清廣、程艷彬、呂智楨、湯程：修改與校對(duì)；房敏：全文審閱。