疏風(fēng)解毒膠囊治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的系統(tǒng)評價

竇 丹，賈元萍，姚傳輝，李玉娟，呂書影，張洪春

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院呼吸中心，北京 100029）

慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是由多種原因引起的氣管和支氣管腺體增生、黏液分泌增多的慢性非特異性炎癥［1］，以咳嗽、咳痰、喘息為主要癥狀，易反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。呼吸道感染可誘使慢性支氣管炎急性發(fā)作（acute exacerbation of chronic bronchitis，AECB），加速肺功能的惡化，使慢性阻塞性肺疾病反復(fù)加重，增加死亡率［2］。AECB 主要采取控制感染、祛痰止咳、解痙平喘等方法對癥治療，但隨著癥狀的反復(fù)發(fā)作和病情的不斷發(fā)展，耐藥菌株逐漸增多，治療效果欠佳。AECB 以老年群體為主，氣道免疫功能較差，單純的西醫(yī)常規(guī)治療雖然可以減輕患者的癥狀，但病情控制較差且不良反應(yīng)較多。中西醫(yī)結(jié)合可以提高臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量。

中醫(yī)將CB 歸為“咳嗽”“喘證”“痰飲”等范疇［3］。老年人體質(zhì)虛弱，免疫力下降，抵抗力較低，受到外因誘發(fā)，易誘發(fā)AECB。AECB 以風(fēng)熱襲肺、痰熱蘊(yùn)肺證多見，宜“急則治其標(biāo)”，治以清熱宣肺，化痰止咳，緩解患者的急性發(fā)作癥狀為主［4］。疏風(fēng)解毒膠囊是由連翹、虎杖、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草8 味中藥組成的中成藥，由湘西祖?zhèn)髅缢帯办疃旧ⅰ毖茏兌鴣?，具有疏風(fēng)清熱、解毒利咽的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究［5，6］表明，該藥具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染、新型冠狀病毒肺炎的輔助治療。近年來，有多項(xiàng)研究顯示疏風(fēng)解毒膠囊治療AECB 可以抑制炎癥反應(yīng)，提高免疫力，且安全性較好。因此，本研究旨在對疏風(fēng)解毒膠囊治療AECB 的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價及序貫分析，并進(jìn)行GRADE 證據(jù)質(zhì)量的評價，為臨床診療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：明確診斷為AECB，不限性別、年齡、種族、地域；（3）干預(yù)措施：對照組予抗感染、化痰、平喘等常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用疏風(fēng)解毒膠囊；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為有效率，次要指標(biāo)為C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、肺功能［包括第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（percentage of forced expiratory volume in the first second to forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）］、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）半隨機(jī)及合并其他疾病的試驗(yàn)；（2）對照組中含其他中藥干預(yù)治療；（3）重復(fù)報道或數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn)僅取1 篇；（4）不能獲取完整數(shù)據(jù)的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）和中國臨床試驗(yàn)注冊中心（ChiCTR）；英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed，EMbase，Cochrane Library。檢索時間從建庫之日到2020 年12 月31 日。中文檢索詞為：疏風(fēng)解毒、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢支急性發(fā)作、慢性支氣管炎急性加重、慢支急性加重；英文檢索詞為：Shufeng Jiedu，chronic bronchitis，acute attack of chronic bronchitis，acute exacerbation of chronic bronchitis。采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)發(fā)表類型及語種不限。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名研究人員分別獨(dú)立按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)搜索，并進(jìn)行交叉核對，如有分歧，則2 人進(jìn)行討論或與第3 位研究人員進(jìn)行分歧討論，將所篩選的文獻(xiàn)以題錄的方式導(dǎo)入NoteExpress 3.2 文獻(xiàn)管理軟件。之后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，將提取的數(shù)據(jù)導(dǎo)入EXCEL 中保存，納入的資料主要包括：文獻(xiàn)基本信息、方法學(xué)要素、研究對象的特征、病程、療程、干預(yù)和對照措施、結(jié)局指標(biāo)和不良事件等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrance 協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險偏倚評估工具［7］對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。評價的內(nèi)容主要包括：隨機(jī)分配方法，分配方案隱藏，對研究對象、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，對結(jié)局評估者實(shí)施盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚。最后對上述每個條目的偏倚風(fēng)險作出“低”“高”“不確定”的判斷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

偏倚風(fēng)險評估借助Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件完成。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）來統(tǒng)計效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）作為療效統(tǒng)計量。兩者的結(jié)果均通過95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）來展示。另外，根據(jù)異質(zhì)性（heterogeneity，I2）指標(biāo)對異質(zhì)性狀態(tài)進(jìn)行評估。I2越大，表示異質(zhì)性越大。若P≥0.1 且I2≤50%，表明同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型；若P＜0.1 或I2＞50%，表明異質(zhì)性較大，選擇敏感性分析，如通過排除低質(zhì)量研究、改變納排標(biāo)準(zhǔn)來消除異質(zhì)性；若仍無法找到異質(zhì)性來源，則用隨機(jī)效應(yīng)模型。另外對納入文獻(xiàn)的有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析（trial sequential analysis，TSA）（TSAv0.9，www.ctu.dk/tsa）。TSA 不僅可以減少因隨機(jī)誤差而產(chǎn)生的假陽性結(jié)果，而且可以估算Meta 分析所需樣本量大小，克服了傳統(tǒng)系統(tǒng)評價的弊端。

1.7 GRADE 證據(jù)質(zhì)量評級

采用GRADE 系統(tǒng)［8］推薦的分級方法評價證據(jù)質(zhì)量，通過對研究的局限性、結(jié)果的不一致性、證據(jù)的間接性、結(jié)果的不精確性、發(fā)表偏倚這5 個方面進(jìn)行等級評定，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4 級。并使用GRADEpro 系統(tǒng)（https：//gradepro.org/）［9］對所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共41 篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)30篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)1 篇，下載剩下的10 篇文獻(xiàn)并閱讀全文，進(jìn)一步根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除2 篇文獻(xiàn)，最終納入8 篇文獻(xiàn)［10-17］，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

8 篇文獻(xiàn)［10-17］共納入680 例患者，對照組和試驗(yàn)組各340 例，最大樣本量120 例，最小樣本量36 例，療程7～14 d 不等。試驗(yàn)組干預(yù)措施為在對照組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服疏風(fēng)解毒膠囊。用量為4粒/次，每日3 次；對照組的西醫(yī)常規(guī)治療包括抗生素、糖皮質(zhì)激素、祛痰藥、茶堿類和抗膽堿藥物?？股匕ㄟ呃髁肘c他唑巴坦鈉、頭孢呋辛、左氧氟沙星；祛痰藥包括鹽酸氨溴索溶液、氨溴索片、吸入用乙酰半胱氨酸溶液；糖皮質(zhì)激素包括吸入用布地奈德混懸液；茶堿類藥物包括氨茶堿注射液、氨茶堿片；抗膽堿藥包括復(fù)方異丙托溴銨霧化液；療程為7～14 d。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic information of the included studies

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

8 項(xiàng)研究中，2 項(xiàng)研究［11，16］僅提及“隨機(jī)”字樣，為風(fēng)險不確定，5 項(xiàng)研究［10，12，13，15，17］采用隨機(jī)數(shù)字表法，為低風(fēng)險。1 項(xiàng)研究［14］通過就診時間先后來隨機(jī)分配病人，屬于交替分配，為高風(fēng)險。所有研究未報告分配隱藏、盲法，為風(fēng)險不確定。所有研究未報道脫落病例，研究方案所提觀察指標(biāo)在結(jié)果部分均有報告，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無選擇性報道，歸為低風(fēng)險。由于文獻(xiàn)信息不充分，故將其他偏倚風(fēng)險歸為風(fēng)險不確定。納入研究的偏倚風(fēng)險評估見圖1、表2。

圖1 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項(xiàng)目所占百分比Fig 1 Percentage of the included items with a risk of bias

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價Tab 2 Quality evaluation of the included literature

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率 8 篇文獻(xiàn)［10-17］報道了臨床治療的有效率，共計680 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.94，I2＝0，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P＜0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組的臨床有效率是對照組的1.2 倍，疏風(fēng)解毒膠囊能明顯提高AECB 治療的有效率，見圖2。

圖2 有效率森林圖Fig 2 Forest plot of effective rate

2.4.2 C 反應(yīng)蛋白（CRP） 5 篇文獻(xiàn)［10，12-14，16］報道了CRP，共計436 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.000 01，I2＝94%，各項(xiàng)研究間有明顯的異質(zhì)性，故進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性原因，觀察發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)［13］記錄的CRP 數(shù)值整體較其余4 篇文獻(xiàn)較低，除去文獻(xiàn)［13］后異質(zhì)性消失，可能與文獻(xiàn)［13］納入病例入院病情較輕所致，考慮病情嚴(yán)重程度不同可能為其異質(zhì)性原因。剔除后結(jié)果顯示：P=0.75，I2＝0，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：MD=-7.32，95%CI（-8.42，-6.22），P＜0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組與對照組的CRP 均值差為-7.32，試驗(yàn)組的CRP 低于對照組，見圖3。

圖3 C 反應(yīng)蛋白（CRP）森林圖Fig 3 Forest plot of C-reactive protein（CRP）

2.4.3 肺功能 （1）FEV1：3 篇文獻(xiàn)［11，12，15］報道了FEV1，共計242 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.90，I2＝0，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：MD=0.33，95%CI（0.22，0.45），P＜0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組與對照組的FEV1 均值差為0.33，試驗(yàn)組的FEV1 高于對照組，見圖4。（2）FEV1/FVC（%）：2篇文獻(xiàn)［11，15］報道了FEV1/FVC，共計154 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.98，I2＝0，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：MD=10.17，95%CI（8.15，12.19），P＜0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組與對照組的FEV1/FVC 均值差為10.17，試驗(yàn)組的FEV1/FVC高于對照組，見圖5。

圖4 FEV1 森林圖Fig 4 Forest plot of FEV1

圖5 FEV1/FVC 森林圖Fig 5 Forest plot of FEV1/FVC

2.4.4 白細(xì)胞介素8（IL-8） 2 篇文獻(xiàn)［12，16］報道了IL-8，共計208 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.000 5，I2＝92%，各項(xiàng)研究間有明顯的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。 結(jié)果顯示：MD=-63.39，95%CI（-73.49，-53.29），P＜0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組與對照組的IL-8 均值差為-63.39，試驗(yàn)組的IL-8 明顯低于對照組，見圖6。

圖6 IL-8 森林圖Fig 6 Forest plot of IL-8

2.4.5 腫瘤壞死因子α（TNF-α） 4 篇文獻(xiàn)［10，12，14，16］報道了TNF-α，共計400 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.27，I2＝23%，各項(xiàng)研究間無明顯的異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：MD=-7.44，95%CI（-8.35，-6.53），P＜0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組與對照組的TNF-α 均值差為-7.44，試驗(yàn)組的TNF-α 明顯低于對照組，見圖7。

圖7 TNF-α 森林圖Fig 7 Forest plot of TNF-α

2.5 不良反應(yīng)

5 篇文獻(xiàn)［11，12，15-17］報道了不良反應(yīng)，均進(jìn)行了具體描述，但無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其中,試驗(yàn)組共發(fā)生了11 例不良反應(yīng)，以惡心、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀為主，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.2%（11/340），對照組共發(fā)生了16 例不良反應(yīng)，以惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀為主，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.7%（16/340）。其余3 篇文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)。

2.6 GRADE 證據(jù)質(zhì)量評級

對各個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE 評價，結(jié)果顯示：中等級證據(jù)支持疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECB 相比單用西醫(yī)常規(guī)治療可以提高有效率、降低TNF-α 水平；低等級證據(jù)支持疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECB 相比單用西醫(yī)常規(guī)治療可以增加FEV1，極低等級證據(jù)支持疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療AECB 相比單用西醫(yī)常規(guī)可以降低CRP、IL-8 水平，增加FEV1/FVC，見表3。

表3 GRADE 證據(jù)概要Tab 3 Summary of main findings of GRADE

2.7 試驗(yàn)序貫分析

借助TSAv0.9 軟件，對8 項(xiàng)納入研究的有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。設(shè)定Ⅰ型錯誤率α=0.05，Ⅱ型錯誤率β=0.2，界值Z=1.96，統(tǒng)計學(xué)效能為80℅，相對危險度降低度（relative risk reduction，RRR）為15℅，對照組相對事件發(fā)生率為70℅（參考本研究和相關(guān)文獻(xiàn)Meta 分析結(jié)果［18］）。設(shè)定樣本量期望信息值（RIS）。結(jié)果顯示：累計的Z值（Z-curve）在第4項(xiàng)研究［11］后同時穿越了傳統(tǒng)界值和TSA 界值曲線，表明在尚未達(dá)到期望信息值前已得到肯定的結(jié)論，證明了疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療AECB優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療，見圖8。

圖8 有效率的試驗(yàn)序貫分析（TSA）結(jié)果Fig 8 Rial sequential analysis（TSA）of the incidence of effective rate

3 討論

疏風(fēng)解毒膠囊由連翹、虎杖、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草8 味中藥組成，具有疏風(fēng)清熱、解毒利咽的功效。藥理學(xué)研究［19-21］表明疏風(fēng)解毒膠囊具有控制細(xì)菌感染、抗病毒和增強(qiáng)免疫力的作用，在臨床上廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染、社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺病急性加重、流感等疾病。

慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）是呼吸科常見病、多發(fā)病之一，病程較長，易反復(fù)發(fā)作。在急性發(fā)作期，患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀持續(xù)加重，部分患者還會出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。AECB 反復(fù)發(fā)作，最后可發(fā)展成慢性阻塞性肺疾病、肺心病等疾病。AECB 會加重支氣管黏液分泌、腺體增生，使管腔塌陷、呼吸道氣流不暢，氣道阻力增加，導(dǎo)致肺功能下降，因此肺功能是評價AECB 的常用指標(biāo)。AECB以氣道炎癥為病理特點(diǎn)，CRP、TNF-α、IL-8 在氣道變態(tài)反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。研究表明［22］，CRP、TNF-α、IL-8 等細(xì)胞炎性因子會加劇CB 的急性發(fā)作。CRP 能反映呼吸系統(tǒng)炎癥反應(yīng)情況，與細(xì)胞因子TNF-α、IL-8 呈正相關(guān)，血清TNFα、IL-8 水平則與氣道急、慢性炎癥進(jìn)展有密切關(guān)系［23］。IL-8 是中性粒細(xì)胞重要的的趨化因子［24］，可以活化中性粒細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，在AECB起病時急劇升高。張鐵軍［25］研究發(fā)現(xiàn)，疏風(fēng)解毒膠囊不僅能顯著抑制熱性細(xì)胞因子TNF-α 的生成，進(jìn)而減少產(chǎn)熱因子cAMP 的產(chǎn)生，發(fā)揮解熱作用，而且可以通過抑制相關(guān)炎癥通路的表達(dá)，減少上呼吸道感染引起的CRP、IL-8 活化，通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗炎作用，有效減輕AECB 的發(fā)作。

3.1 有效性及安全性分析

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，在臨床治療AECB過程中，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，疏風(fēng)解毒膠囊能明顯提高有效率、改善肺功能，在降低CRP、TNF-α、IL-8 促炎細(xì)胞因子方面優(yōu)勢明顯，以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.2%（11/340），對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.7%（16/340）。兩組均以惡心、腹瀉等胃腸道癥狀為主，經(jīng)休息或口服藥物后均可緩解，安全性較高。通過對8 項(xiàng)納入研究的有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，證明了疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECB 的有效率優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，療效確切。根據(jù)GRADE 評價系統(tǒng)，其中結(jié)局指標(biāo)有效率、TNF-α 為中等質(zhì)量證據(jù)，F(xiàn)EV1 為低質(zhì)量證據(jù)，F(xiàn)EV1/FVC、CRP、IL-8 為極低質(zhì)量證據(jù)。雖然疏風(fēng)解毒膠囊治療AECB 的有效率證據(jù)確切，但總體來看證據(jù)質(zhì)量等級不高，未來仍需進(jìn)一步研究來證明結(jié)果的可信度。

3.2 不足及展望

綜上所述，疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療AECB，在提高臨床有效率、改善肺功能和調(diào)節(jié)炎癥因子方面具有一定優(yōu)勢，且安全性較好。但本研究仍存在以下局限性：（1）由于未能檢索到英文文獻(xiàn)，僅納入了中文文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)數(shù)量較少；（2）所有文獻(xiàn)未提及分配隱藏、盲法及其他偏倚，納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量和GRADE 評價總體質(zhì)量較低；（3）各研究所納入的中醫(yī)證型有所不同，如風(fēng)熱襲肺證、痰濕蘊(yùn)肺證，對結(jié)果可能有所影響；（4）由于本研究納入文獻(xiàn)未滿10 篇，未繪制漏斗圖，結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚無法進(jìn)行判斷；（5）不同對照組的治療方案統(tǒng)一歸為西醫(yī)常規(guī)治療，各研究在干預(yù)措施方面存在一定的異質(zhì)性。因此，未來仍需要進(jìn)一步開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究，以驗(yàn)證疏風(fēng)解毒膠囊治療AECB 的有效性和安全性。