劉 芳 武明莉 楊小風(fēng) 婁 歡 張 穎

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院婦產(chǎn)科(鄭州 450000)

異位妊娠(ectopic gestation,EP)是受精卵著床于子宮腔外的妊娠，其發(fā)病率為2%[1]。自然受孕發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)是試管受精周期的3倍，及時(shí)診斷和適當(dāng)治療可降低孕產(chǎn)婦的死亡率。在臨床中提高對(duì)危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)以及治療技術(shù)的改進(jìn)，使得輸卵管妊娠能夠在危及生命前被發(fā)現(xiàn)。輸卵管妊娠目前仍然是妊娠早期孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，占孕期死亡的6%～13%。 EP最常見(jiàn)于年輕女性，最常見(jiàn)的癥狀為腹痛，臨床通過(guò)血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin, β-hCG)、超聲可以及早診斷EP[2]。應(yīng)用甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療EP患者是有效且安全的，甲氨蝶呤可作為單劑量(MTX 1.0 mg/kg或50 mg/m2，不含葉酸)或多劑量方案(MTX 1.0 mg/kg，每日0，2，4，6次，在第1，3，5，7天口服葉酸0.1 mg/kg)。為了減少副作用，提高病人的依從性、降低費(fèi)用，臨床多采用單劑量方案[3]。本文選擇參與者為收治的輸卵管妊娠患者200例(時(shí)間選擇：2018年1月—2020年12月)，以治療方案進(jìn)行分組(共2組，各100例)，研究旨在探討臨床治療選用甲氨蝶呤+腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)聯(lián)合治療對(duì)輸卵管妊娠患者治療效果產(chǎn)生的影響。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇參與者為收治的輸卵管妊娠患者200例(時(shí)間選擇：2018年1月—2020年12月)，以治療方案進(jìn)行分組(共2組，各100例)。對(duì)照組為腹腔鏡下輸卵管線性切開(kāi)術(shù)+術(shù)中采用甲氨蝶呤治療，研究組為術(shù)前采用甲氨蝶呤+腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)聯(lián)合治療。對(duì)照組年齡20～41歲，平均年齡為(31.86±7.29)歲；干預(yù)組年齡22～40歲，平均年齡為(31.05±7.84)歲。經(jīng)陰道超聲檢查并檢測(cè)β-hCG，所有患者均記錄病史及簽訂知情同意書。200名患者納入標(biāo)準(zhǔn)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，經(jīng)陰道超聲檢查異位腫塊大小<4 cm，血清β-hCG<15 000 mIU/mL,所有患者均做上述檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)為：年齡<18歲，清宮后血清β-hCG水平下降或有滋養(yǎng)層絨毛；初始β-hCG水平<1 500 mIU/mL，48 h后進(jìn)一步下降；血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且有破裂跡象和癥狀；肝臟功能(血清轉(zhuǎn)氨酶濃度>正常值的2倍水平)、腎功能(血清肌酐濃度>1.5 mg/dL)、血液疾病、腎上腺功能不全、活動(dòng)性肺病、消化性潰瘍病、對(duì)甲氨蝶呤過(guò)敏的患者。本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，數(shù)據(jù)采集自本院病案系統(tǒng)，通過(guò)輸入患者的個(gè)人信息(年齡、性別和家庭住址)，包括相關(guān)疾病和患者的情況，取得患者的資料。2組資料相關(guān)指標(biāo)對(duì)比無(wú)差異(P>0.05)，結(jié)果可比對(duì)。

1.2 方法

研究組在術(shù)前進(jìn)行MTX 50 mg/kg肌注，48小時(shí)后進(jìn)行腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)治療。腹腔鏡手術(shù)如下：患者選擇頭低臀高，仰臥位。行氣管插管、靜脈全麻，于腹腔鏡下對(duì)包塊最為突出的部位線性切開(kāi)，長(zhǎng)度為0.5～1.0 cm，將妊娠物取出對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行反復(fù)沖洗，之后進(jìn)行雙極電凝止血，開(kāi)放其創(chuàng)面。

對(duì)照組進(jìn)行腹腔鏡下輸卵管線性切開(kāi)術(shù)治療，術(shù)中應(yīng)用MTX治療；手術(shù)方法和干預(yù)組一致。在應(yīng)用電凝止血之后，于輸卵管系膜處給予20 mg MTX注射。

1.3 指標(biāo)觀察

在第4日和第7日測(cè)定β-hCG水平，若部分患者其β-hCG水平從第1天開(kāi)始沒(méi)有下降<15%，其他患者β-hCG水平在第7天比第4天下降至少15%，患者出院后每周隨訪一次，檢測(cè)血清β-hCG水平。MTX毒性的跡象即為不良反應(yīng)，如白細(xì)胞減少、血小板減少、肝酶升高，仔細(xì)觀察尿素和肌酐水平。療效分為三個(gè)等級(jí)，若患者聯(lián)合用藥后，癥狀明顯緩解且癥狀完全消失，腹部超聲探查可見(jiàn)其包塊明顯縮小或者完全消失，β-hCG檢查結(jié)果接近正常值或正常，即為通暢；若患者聯(lián)合用藥后，癥狀明顯緩解，腹部超聲探查可見(jiàn)其包塊縮小超過(guò)70%，β-hCG檢查結(jié)果明顯低于1 000 IU/L，即為通而不暢；如治療后無(wú)法達(dá)到以上所述，且癥狀比治療前加重，包塊增大或縮小低于70%，β-hCG檢查超過(guò)1 000 IU/L，即為不通暢。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)研究

2 結(jié) 果

2.1 2組輸卵管通暢率分析

干預(yù)組輸卵管通暢率49.0%(49/100)；對(duì)照組為31.0%(31/100)；2組輸卵管通暢率比較有明顯差異，且干預(yù)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組輸卵管通暢率比較 (n=100)

2.2 2組手術(shù)指標(biāo)分析

干預(yù)癥狀消失時(shí)間(手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量、β-hCG恢復(fù)至正常所需時(shí)間)比較有差異，且干預(yù)組癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組，2組比對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組手術(shù)指標(biāo)比較

3 討 論

輸卵管妊娠在孕產(chǎn)婦中的發(fā)生率較低，但該病嚴(yán)重?fù)p害女性的健康和生育能力。輸卵管壁內(nèi)或間質(zhì)部分約1 cm長(zhǎng)，穿過(guò)子宮肌層，這是精子進(jìn)入輸卵管和胚胎進(jìn)入空腔的開(kāi)口。在輸卵管壺腹部的黏膜下，有一系列大的塊狀血管，主要是來(lái)自輸卵管供應(yīng)的靜脈。在排卵時(shí)會(huì)充血，使毛囊更接近卵子，這些血管在較厚的縱向肌肉層中運(yùn)動(dòng)。管腔較寬，黏膜有較多皺褶，皺褶上有纖毛細(xì)胞和分泌細(xì)胞。細(xì)胞因感染、既往宮外孕、手術(shù)而受損，使患者更易發(fā)生輸卵管妊娠。輸卵管妊娠可以在患者病情惡化前診斷，診斷是使用經(jīng)陰道超聲和血清β-hCG進(jìn)行測(cè)定。

目前，手術(shù)和保守治療是治療輸卵管妊娠的兩種方法。兩者都是有效的，治療方式選擇取決于臨床情況、異位腫塊以及醫(yī)院的醫(yī)療水平。單劑量MTX在以往臨床治療中有效，且治療成功與β-hCG水平呈負(fù)相關(guān)。MTX用于治療女性輸卵管妊娠是1982年首次提出的，目前已被廣泛接受。此外，MTX作為目前廣泛用于輸卵管妊娠早期診斷的一個(gè)序列，其作用變得更加重要。應(yīng)用單劑量MTX在療效和耐受性方面具有優(yōu)勢(shì)，它已被證明是一個(gè)很好的替代腹腔鏡治療方法。另外，作為目前輸卵管妊娠早期診斷的廣泛應(yīng)用的結(jié)果，MTX的作用已變得越來(lái)越重要。臨床證明，單次肌內(nèi)注射MTX成功治療了異位妊娠。單劑量方案治療異位妊娠的成功率約為75%至90%以上，且毒副作用低，并發(fā)癥少，與多藥相比患者更易接受劑量方案。盡管單劑量方案成功的預(yù)測(cè)因素已在各種研究中廣為人知，但由于β-hCG水平在第4天到第7天之間下降不到15%，因此反復(fù)注射MTX的成功預(yù)測(cè)者尚未得到認(rèn)可。因此，當(dāng)重復(fù)注射時(shí)，醫(yī)生和患者往往會(huì)擔(dān)心失敗，尤其是當(dāng)β-hCG水平在第4天到第7天之間顯著升高時(shí)。此時(shí)，大多數(shù)患者會(huì)選擇手術(shù)治療。初始β-hCG水平、異位妊娠腫塊的大小、胚胎心管搏動(dòng)的存在、盆腹腔積液的存在以及腹部疼痛已被認(rèn)為為單劑量方案成功的預(yù)測(cè)因素，但是重復(fù)注射成功的預(yù)測(cè)因素尚不清楚。血清β-hCG清除的初始滯后時(shí)間必須考慮β-hCG水平的長(zhǎng)半衰期(36 h)， 滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)甲氨蝶呤的細(xì)胞毒性作用的最初反應(yīng)是向循環(huán)中釋放β-hCG。且MTX是一種葉酸類似物，是一種抗代謝物質(zhì)，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶的作用干擾脫氧核糖核酸的合成；它干擾嘌呤核苷酸胸苷酸和氨基酸絲氨酸和蛋氨酸的合成。這導(dǎo)致了對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞組織的細(xì)胞毒性作用。MTX阻止了細(xì)胞滋養(yǎng)層的有絲分裂，但合胞核母細(xì)胞團(tuán)仍在增加并產(chǎn)生β-hCG。

Ruhat等人于1980年首次報(bào)道了異位妊娠應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療，從那時(shí)起技術(shù)發(fā)展已經(jīng)相當(dāng)可觀，今天的技術(shù)包括根治性治療和保守的藥物管理。對(duì)于希望保留未來(lái)生育能力的女性，行輸卵管切開(kāi)術(shù)手術(shù)被認(rèn)為是治療異位妊娠的金標(biāo)準(zhǔn)。腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)相比，在效率、安全性、成本和生殖結(jié)局方面具有優(yōu)勢(shì)。過(guò)去多采用腹腔鏡輸卵管切開(kāi)術(shù)，術(shù)后一般不縫合，保持傷口開(kāi)放。線性輸卵管切開(kāi)術(shù)必須沿反腸系膜邊界進(jìn)行，以保留輸卵管血管。切口應(yīng)在異位妊娠包塊上進(jìn)行，到達(dá)輸卵管的近端(內(nèi)側(cè))部分。與保守切除術(shù)相比，線性輸卵管切開(kāi)術(shù)中保留輸卵管后，未來(lái)的生育結(jié)局有改善。本研究中MTX聯(lián)合腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)治療干預(yù)組輸卵管通暢率49.0%(49/100)；對(duì)照組為31.0%(31/100)。MTX治療后的疼痛可能是由于輸卵管流產(chǎn)或血腫導(dǎo)致的，在大多數(shù)醫(yī)療管理中，這會(huì)增加患者治療的失敗率。在本研究中，當(dāng)血清β-hCG水平<1500 mIU/mL時(shí)，MTX加腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)后輸卵管通暢率為49.0%，證實(shí)腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)的有效性。在β-hCG水平低于5 000 mIU/mL的狀況下，單劑量腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)應(yīng)用劑量為200 mg，同時(shí)肌肉注射MTX 50 mg，取得了較好的臨床效果。保守治療為患者保留了輸卵管，以保障輸卵管功能和組織結(jié)構(gòu)，有效地滿足生育期女性的生育需求。腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)可減少術(shù)中出血量，減少對(duì)輸卵管組織造成的損傷。術(shù)前MTX肌注可對(duì)絨毛活性進(jìn)行抑制，進(jìn)而對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行抑制，促進(jìn)妊娠組織的脫離，進(jìn)而減少術(shù)中出血，減少輸卵管二次損傷。本次研究結(jié)果顯示，干預(yù)癥狀消失時(shí)間(手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量、β-hCG恢復(fù)至正常所需時(shí)間)比較有明顯差異，2組比對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；干預(yù)組療效高于對(duì)照組，且輸卵管通暢效果比對(duì)照組更為有效，可達(dá)到理想的遠(yuǎn)期效果。

概而言之，術(shù)前MTX+腹腔鏡輸卵管線性切開(kāi)術(shù)聯(lián)合治療輸卵管妊娠患者，可減少術(shù)中的出血量，減少因患者出血反復(fù)電凝止血而影響輸卵管功能，可推廣。