王彥改，張青霞，褚燕琦，閆素英（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100053）

1 臨床資料

患者，女性，15歲，身高164 cm，體重75 kg，BMI 27.88 kg·m-2，主因“發(fā)作性肢體抽搐、意識喪失15 d，精神行為異常13 d，加重5 d”于2020年11月19日于我院急診以“癲癇持續(xù)狀態(tài)”收入神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室?；颊呒韧w健。無食物與藥物過敏史。入院查體：T 37.5 ℃，HR 104次·min-1，R 18次·min-1，BP 106/58 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），藥物鎮(zhèn)靜狀態(tài)，頸部及四肢肌張力增高。雙側(cè)巴氏征未引出。輔助檢查示：WBC 5.3×109·L-1，NEUT 3.39×109·L-1，Hb 133 g·L-1；ALT 26 U·L-1，AST 27 U·L-1，總膽紅素12.33 μmol·L-1，直接膽紅素4.28 μmol·L-1，間接膽紅素8.05 μmol·L-1，總蛋白73.04 g·L-1，白蛋白39.80 g·L-1，肌酐57 μmol·L-1，肌酐清除率87 mL·min-1。腦脊液常規(guī)顯示：白細(xì)胞41×106·L-1，單核細(xì)胞百分比75.6%。腦脊液抗NMDAR抗體滴度1∶100。甲功五項示：TSH 0.63 μIU·mL-1，T30.5 ng·mL-1，T47.4 μg·dL-1，F(xiàn)T32.26 pg·mL-1，F(xiàn)T41.56 ng·mL-1。2020年11月19日腦電圖檢查呈全導(dǎo)聯(lián)快波，未見典型癲癇波。入院診斷：自身免疫性腦炎（NMDAR腦炎）、癲癇持續(xù)狀態(tài)、意識障礙（淺昏迷）、不自主運動。

患者完善相關(guān)檢驗檢查后，入院當(dāng)天（11月19日）給予甲潑尼龍沖擊治療（1 g·d-1起始，每5 d劑量減半），同時給予患者奧美拉唑腸溶膠囊（廠家：海南海靈化學(xué)制藥有限公司，規(guī)格：20 mg，批號：220525，20 mg，bid，鼻飼）預(yù)防大劑量激素所致應(yīng)激性潰瘍，枸櫞酸鉀顆粒（1.45 g，tid，鼻飼）預(yù)防低鉀血癥，碳酸鈣（0.75 g，qd，鼻飼）預(yù)防骨質(zhì)疏松。給予甘露醇注射液（125 mL，q 8 h，ivgtt）脫水降顱內(nèi)壓，左乙拉西坦片（0.5 g，q 12 h，鼻飼）及苯巴比妥注射液（0.1 g，q 8 h，iv）抗癲癇，氯硝西泮（2 mg，q 8 h，鼻飼）控制患者不自主運動，腸內(nèi)營養(yǎng)混懸劑（500 mL）及腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（500 mL）進(jìn)行營養(yǎng)補(bǔ)充。11月27日患者發(fā)現(xiàn)雙乳有泌乳現(xiàn)象，月經(jīng)周期僅2 d且量少，查泌乳素36.69 ng·mL-1。頭顱MRI檢查示右側(cè)內(nèi)顳葉、右額葉及左側(cè)小腦半球異常改變，未發(fā)現(xiàn)垂體病變。婦科超聲及全腹CT檢查未見畸胎瘤。血生化顯示患者甲功及肝腎功能正常。醫(yī)生咨詢藥師患者泌乳是否與服用藥物相關(guān)，藥師梳理患者用藥情況，懷疑患者泌乳為奧美拉唑所致，建議停用奧美拉唑，繼續(xù)使用其他藥物，醫(yī)師采納建議。停用奧美拉唑7 d后患者泌乳消失，泌乳素降至15.65 ng·mL-1?；颊叱鲈?個月后隨訪，月經(jīng)正常，未再出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象。

2 討論

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）廣泛用于治療急、慢性消化系統(tǒng)相關(guān)疾病，長期或高劑量用藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括高胃泌素血癥、骨質(zhì)疏松、低鎂血癥、難辨梭狀芽孢桿菌感染等[1]。此外，經(jīng)檢索數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)PPI也有致高泌乳素血癥的報道[2-7]。本文通過報道1例15歲女性抗NMDAR腦炎患者使用奧美拉唑?qū)е旅谌榈牟涣挤磻?yīng)，分析該藥致泌乳發(fā)生的作用機(jī)制及處理措施，以期提高臨床對奧美拉唑不良反應(yīng)的認(rèn)識，為臨床診療提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，判斷本例患者不良反應(yīng)與可疑藥品的相關(guān)性：①該患者既往體健，給予奧美拉唑腸溶片治療前無泌乳癥狀，服用該藥9 d后發(fā)現(xiàn)雙乳觸發(fā)性泌乳，血清泌乳素偏高（36.69 ng·mL-1），用藥與不良反應(yīng)存在明確的時間關(guān)聯(lián)性；②奧美拉唑致泌乳素升高及泌乳的不良反應(yīng)在說明書中未記載，但國內(nèi)外文獻(xiàn)均有報道[2,6-7]；③患者停用奧美拉唑7 d后泌乳癥狀消失，泌乳素降至15.65 ng·mL-1，后未再出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象；④未見并用藥品的說明書及文獻(xiàn)報道其可導(dǎo)致泌乳素血癥，患者頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)垂體病變，余檢查未見明顯異常，目前文獻(xiàn)亦無抗NMDAR腦炎導(dǎo)致泌乳的報道，盡管有關(guān)于癲癇誘發(fā)高泌乳素血癥的報道，但癲癇發(fā)作對性激素水平的影響主要表現(xiàn)在影響下丘腦和腎上腺皮質(zhì)激素[8-9]，故排除并用藥物與原患疾病的影響。本例患者的泌乳癥狀“很可能”由奧美拉唑?qū)е隆?/p>

2.2 PPI致泌乳的可能發(fā)生機(jī)制

PPI導(dǎo)致高泌乳素血癥或泌乳的機(jī)制尚不明確，推測可能與PPI抑制CYP3A4代謝酶的活性有關(guān)。泌乳素（prolactin，PRL）是由垂體泌乳素細(xì)胞分泌的，其分泌受下丘腦泌乳素釋放因子及抑制因子的調(diào)控，正常情況下兩者間相互調(diào)節(jié)使PRL維持在正常水平。下丘腦泌乳素釋放因子（如雌激素）分泌增加或抑制因子（如多巴胺）分泌減少均可導(dǎo)致高泌乳素血癥的發(fā)生[10-12]。PPI所致泌乳可能與其抑制CYP450酶系統(tǒng)導(dǎo)致雌激素水平升高有關(guān)。雌激素直接通過增加垂體泌乳素細(xì)胞的有絲分裂活性、增強(qiáng)泌乳素基因轉(zhuǎn)錄，從而增加泌乳素水平。其次，雌激素也可以間接通過血管活性腸肽和催產(chǎn)素基因表達(dá)增強(qiáng)來刺激泌乳素釋放。多巴胺是最重要的泌乳素抑制因子，大量實驗證據(jù)表明，多巴胺在體內(nèi)和體外可抑制泌乳素釋放。雌激素還抑制多巴胺的合成并減少垂體中的多巴胺受體，間接增加泌乳素的釋放，導(dǎo)致泌乳發(fā)生。奧美拉唑與雌激素均是CYP3A4的底物，兩者競爭CYP3A4代謝酶，導(dǎo)致雌激素代謝受限，水平升高。此外，奧美拉唑的代謝產(chǎn)物也具有抑制CYP3A4的作用，CYP3A4的抑制導(dǎo)致雌激素代謝減少，血清水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致泌乳發(fā)生[13-14]。

2.3 PPI致泌乳的臨床特點

目前關(guān)于PPI導(dǎo)致泌乳的報道較少，查閱奧美拉唑相關(guān)高泌乳素血癥、泌乳的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示PPI導(dǎo)致泌乳的時間為患者用藥后3 d ～ 1年，多數(shù)在給藥后3 ～ 7 d，伴隨泌乳素水平升高，最高可達(dá)276 ng·mL-1，患者癥狀較輕，通過停藥或更換其他PPI后，癥狀最快可在3 d內(nèi)改善，泌乳素水平可以在1周內(nèi)恢復(fù)正常，恢復(fù)時間最長的為停藥后4個月。目前無法判斷不同種類PPI導(dǎo)致泌乳的發(fā)生率、發(fā)生特點及影響因素的差別。

2.4 藥學(xué)建議

泌乳是高泌乳素血癥的一種臨床表現(xiàn)。藥物相關(guān)性高泌乳素血癥比較常見，報道最多的為抗精神病藥，此外還有抗抑郁藥[15-17]、H2受體拮抗劑、止吐劑、促胃腸道動力、阿片類鎮(zhèn)痛藥、降壓藥等[6]。對于PPI導(dǎo)致的高泌乳素血癥，在治療方案允許的情況下首先應(yīng)停藥，可以選擇逐漸減少劑量或者更換其他種類的PPI，以往報道中有患者通過更換不同品種的PPI后泌乳消失，泌乳素水平恢復(fù)正常。若患者無法停藥，可通過口服多巴胺受體激動劑降低泌乳素水平[18-19]，目前常用的多巴胺受體激動劑有溴隱亭、卡麥角林、α-二氫麥角隱亭，其中溴隱亭使用較為廣泛。PPI所致泌乳癥狀通常較輕，患者通過停藥或換用其他藥物可以自行恢復(fù)，臨床可根據(jù)患者實際情況采用個體化應(yīng)對方案。