王子柯 段斯亮 李海蘭 湯臣 邵瑩瑩

摘? 要：本文利用Meta分析探討GPC-3、AFP單項(xiàng)檢測(cè)及GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的診斷價(jià)值。在PubMed、Web of? Science和Elsevier等三大數(shù)據(jù)庫(kù)中按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，用QUADAS-2評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)，并運(yùn)用Meta-Disc 1.4、Stata 12.0和Review Manager 5.3等軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，最終獲得14篇文獻(xiàn)。亞組分析表明發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究地址均不是異質(zhì)性來(lái)源;通過(guò)發(fā)表偏倚檢測(cè)和敏感性分析表明所得結(jié)果是穩(wěn)定可靠的;通過(guò)GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)與其各單項(xiàng)檢測(cè)效能進(jìn)行比較分析可知，聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比、AUC均優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè);聯(lián)合檢測(cè)提高了原發(fā)性肝癌的檢出能力，可為后續(xù)肝癌的臨床診斷提供借鑒。

關(guān)鍵詞：AFP;GPC-3;原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌;診斷;Meta分析

中圖分類號(hào)：R730.4;R735.7? ? ? ?DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2022.02.017

0? ? 引言

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）致死率高，發(fā)病初期無(wú)顯著癥狀[1-2]，大部分患者被確診為HCC時(shí)已是晚期。因此，高敏感度、高特異性的肝癌早期診斷方法對(duì)于延長(zhǎng)肝癌患者生存期非常重要。當(dāng)前，用于診斷HCC的方法主要有3種：影像學(xué)檢查、病理學(xué)診斷和血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)因其具有高特異度、高敏感度、方便、易獲取及創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)[3-4]，被廣泛應(yīng)用于臨床研究。

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein， AFP）是肝癌診斷中最常用的腫瘤標(biāo)志物之一[5]，被廣泛應(yīng)用于肝癌診斷、療效及預(yù)后情況鑒定等方面。但AFP的敏感性僅為40%～65%，并且許多乙肝、丙肝及肝硬化患者的血清中AFP水平也升高[6]，可能會(huì)導(dǎo)致臨床診斷的誤診、漏診[7]，這促使越來(lái)越多的研究者探索更優(yōu)異的標(biāo)志物來(lái)彌補(bǔ)AFP檢測(cè)的局限性。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3，GPC-3）是一種在細(xì)胞膜表面表達(dá)的蛋白聚糖[8]，自Filmus等于1988年首次發(fā)現(xiàn)GPC-3以來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)支持GPC-3是HCC的新腫瘤標(biāo)志物[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)GPC-3在HCC中高表達(dá)，但在良性肝病患者或正常肝組織以及血清中均未表達(dá)或微弱表達(dá)[7]。 GPC-3在HCC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率可以達(dá)到70%～90%，在血清中可以達(dá)到40%～60%，特異性超過(guò)90%，尤其在AFP檢測(cè)為陰性的HCC患者的血清中GPC-3陽(yáng)性檢出率較高[11]。GPC-3在檢測(cè)早期HCC方面可能具有更好的實(shí)用價(jià)值。但是GPC-3的敏感度范圍較廣（56.8%～83.4%）[12-13]，相比于AFP，其診斷性能的穩(wěn)定性較差。因此，越來(lái)越多的學(xué)者主張采用GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)方式來(lái)提高HCC的檢出率。

由于不同實(shí)驗(yàn)室間樣本量、檢測(cè)方法、檢測(cè)試劑盒、儀器等之間的差異，造成各實(shí)驗(yàn)室獲得的結(jié)果不一致。鑒于此，本文利用Meta分析匯總國(guó)內(nèi)外關(guān)于GPC-3、AFP單項(xiàng)及二者聯(lián)合檢測(cè)HCC的研究成果，客觀評(píng)價(jià)3種檢測(cè)方法對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的診斷價(jià)值。

1? ? 材料與方法

1.1? ?文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1）已公開發(fā)表的臨床研究或臨床試驗(yàn);2） 經(jīng)CT、MRI影像學(xué)檢查或組織病理活檢診斷為原發(fā)性肝癌以及非原發(fā)性肝癌;3）實(shí)驗(yàn)組樣本量不少于20;4）同時(shí)提供了GPC-3+AFP、GPC-3、AFP檢測(cè)的數(shù)據(jù)（敏感度、特異度），可計(jì)算出真陽(yáng)性人數(shù)（[NTP]）、假陽(yáng)性人數(shù)（[NFP]）、假陰性人數(shù)（[NFN]）、真陰性人數(shù)（[NTN]）。

1.2? ?文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

1）數(shù)據(jù)不全;2）無(wú)法獲得全文;3）研究對(duì)象為非HCC患者;4）文獻(xiàn)類型為綜述、快報(bào)或病例? ? 報(bào)告。

1.3? ?文獻(xiàn)檢索

選取國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于AFP和GPC-3聯(lián)合檢測(cè)HCC的文獻(xiàn)。在PubMed、Web of Science和Elsevier等三大數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索文獻(xiàn)。英文檢索詞為：（（HCC OR liver neoplasm OR hepatic neoplasm OR hepatocellular cancer OR hepatocellular carcinoma OR hepatic cancer OR liver cancer） AND （AFP OR alpha-fetoprotein）AND （serum OR blood）AND （GPC3 OR glypican3 OR glypican-3 OR glypican3 OR glypican-3） AND （diagnosis OR diagnostic）），選取語(yǔ)言為英語(yǔ)，時(shí)間范圍、國(guó)家、人種均沒(méi)有限制。閱讀納入研究的參考文獻(xiàn)以擴(kuò)大檢索范圍。

1.4? ?評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：敏感度（Sensitivity）、特異度（Specificity）、陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、診斷比值比（diagnosis odds ratios，DOR）、[I2]、綜合受試者特征曲線（SROC）、曲線下面積（AUC）、Q指數(shù)等。除非特別說(shuō)明，均用P < 0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5? ?質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取

2名研究者根據(jù)QUADAS-2的條目對(duì)入選文獻(xiàn)分別進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)資料。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選擇報(bào)道更新和更全面的文獻(xiàn);對(duì)有分歧而較難確定是否提取的數(shù)據(jù)，詢問(wèn)第三人解決。提取資料包括作者、國(guó)家、期刊名、發(fā)表時(shí)間、[NTP]、[NFP]、[NFN]、[NTN]、GPC-3與AFP的cut-off值等。

1.6? ?異質(zhì)性的探討

由于每篇文章所設(shè)立的cut-off值不同，導(dǎo)致了異質(zhì)性，即閾值效應(yīng)，若存在該效應(yīng)，則不適合進(jìn)行Meta分析、合并效應(yīng)量。因此，采用Spearman相關(guān)系數(shù)以檢驗(yàn)納入的文獻(xiàn)是否存在閾值效應(yīng)。當(dāng)排除閾值效應(yīng)后，由其他原因產(chǎn)生的異質(zhì)性均為非閾值效應(yīng)。通過(guò)使用Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量和[I2]統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，若異質(zhì)性顯著，則用亞組分析來(lái)分析異質(zhì)性來(lái)源。

1.7? ?統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)Sensitivity和Specificity采用Q檢驗(yàn)與[I2]值，如果當(dāng)[I2] > 50%或P < 0.05時(shí)，代表各研究之間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（Sensitivity、Specificity、PLR、NLR、DOR）。反之則用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并計(jì)算出95%的置信區(qū)間（95%CI表示），同時(shí)繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC），并計(jì)算該曲線下面積（AUC）以及Q指數(shù)。本文使用Review Manager 5.3進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，用Meta-Disc 1.4對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析與亞組分析，用Stata 12.0進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2? ? 結(jié)果

2.1? ?文獻(xiàn)檢索結(jié)果

由圖1可知，在PubMed、Web of Science、El- sevier等三大外文數(shù)據(jù)庫(kù)中共獲取537篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文章標(biāo)題與摘要，初步排除與本研究不相關(guān)、文章類型不符合納入標(biāo)準(zhǔn)以及無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)271篇，剩余266篇。對(duì)余下的文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終獲得14篇文獻(xiàn)。

2.2? ?文獻(xiàn)基本信息

最終納入研究的14篇文獻(xiàn)[14-27]包含國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)6篇、國(guó)外文獻(xiàn)8篇。在這14篇文獻(xiàn)中總共包含? ? ? 1 773例HCC病例、對(duì)照組994例，其中國(guó)內(nèi)646例HCC、對(duì)照組524例。所有參與者都是經(jīng)CT、MRI影像學(xué)檢查或組織病理活檢診斷，并分別用GPC-3、AFP、GPC-3+AFP為檢測(cè)指標(biāo)。納入研究的具體信息見(jiàn)表1，其中包括研究地區(qū)、發(fā)表時(shí)間、[NTP]、[NFP]、[NFN]、[NTN]以及檢測(cè)指標(biāo)的cut-off值。

2.3? ?文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

運(yùn)用Review Manager 5.3軟件中的診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS-2進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，將對(duì)照組中未排除健康對(duì)照的文獻(xiàn)在Patient Selection選項(xiàng)中定義為高風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的質(zhì)量評(píng)估圖如圖2所示，僅有4篇文獻(xiàn)在Patient Selection中定位為高風(fēng)險(xiǎn)，其余未有高風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)，表明文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

2.4? ? Meta分析結(jié)果

2.4.1? ?異質(zhì)性分析

閾值效應(yīng)：由表2可知，GPC-3、AFP、? ?GPC-3+AFP的Spearman相關(guān)系數(shù)的P值分別為0.169、0.075、0.905，P值均大于0.05，表明均不存在閾值效應(yīng)。

非閾值效應(yīng)：由圖3可知，GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量和[I2]值統(tǒng)計(jì)量在Sensitivity、Specificity、PLR 、NLR和DOR顯示均存在異質(zhì)性。二者聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度、AUC、PLR、NLR、DOR數(shù)值分別為0.75、0.86、0.878 2、6.54、0.27、26.66。75%的HCC患者會(huì)被檢出，只有14%誤診率，在HCC患者檢測(cè)中出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的概率是對(duì)照組的6.54倍，出現(xiàn)陰性結(jié)果的概率是對(duì)照組的0.27倍;同時(shí)其DOR為26.65，大于1，AUC為0.878 2，大于0.8，均說(shuō)明該診斷試驗(yàn)的判別效果好。

2.4.2? ?亞組分析

由表3可知，各項(xiàng)研究之間存在較大的異質(zhì)性。根據(jù)設(shè)定的資料收集條目，將文章發(fā)表時(shí)間（距今是否超過(guò)6 a）、樣本量（是否超過(guò)100）、研究地地址（在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外）分別作為亞組進(jìn)行分析。由表4可得，3個(gè)亞組的[I2] > 50%，異質(zhì)性仍未顯著降低，表明上述因素均不是引起異質(zhì)性的原因。由此初步推測(cè)引起異質(zhì)性的原因可能是檢驗(yàn)試劑或方法不同、對(duì)照組病例具體病癥類型、年齡不一致。

2.5? ?納入研究文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚與敏感性分析

運(yùn)用Stata 12.0軟件繪制Deeks'漏斗圖來(lái)識(shí)別發(fā)表偏倚。由圖4可知，P值為0.39，大于0.05，表明納入文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚，Meta分析結(jié)果是可靠的。再對(duì)14篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其敏感度、特異度、診斷比值比的變化無(wú)明顯差異，這表明研究結(jié)果是穩(wěn)定的。具體結(jié)果見(jiàn)表5。

2.6? ?GPC3+AFP 聯(lián)合檢測(cè)與GPC-3、AFP 單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)肝癌診斷的比較

類似地，分別對(duì)AFP、GPC-3單項(xiàng)檢測(cè)進(jìn)行Meta分析，如圖5和圖6所示，具體結(jié)果合并如表6所示。在運(yùn)用AFP檢測(cè)HCC患者時(shí)，檢出率為63%，誤診率為17%，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的概率是對(duì)照組的4.33倍，出現(xiàn)陰性的概率是對(duì)照組的0.45倍。在運(yùn)用GPC-3檢測(cè)HCC患者時(shí)，檢出率為63%，誤診率為23%，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的概率是對(duì)照組的3.88倍，出現(xiàn)陰性的概率是對(duì)照組的0.47倍。但二者的AUC值均未達(dá)到0.8，表明診斷能力一般。其中大部分指標(biāo)顯示AFP的診斷水平優(yōu)于GPC-3，這也說(shuō)明GPC-3的診斷能力還不穩(wěn)定。與二者聯(lián)合檢測(cè)比較可知，二者聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、診斷比值比、AUC均大于AFP、GPC-3單項(xiàng)檢測(cè)的結(jié)果，這表明二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷性能優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)的診斷性能，能進(jìn)一步減少漏診、誤診現(xiàn)象的出現(xiàn)。

3? ? 討論

腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程復(fù)雜多樣[28]。由于肝癌具有發(fā)病隱匿[29]、早期癥狀不明顯等特點(diǎn)，導(dǎo)致肝癌患者常常錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)。腫瘤標(biāo)志物因其具有創(chuàng)傷小、重復(fù)性較高、操作簡(jiǎn)便和快速等優(yōu)勢(shì)，在多種癌癥早期篩查中發(fā)揮了重要的輔助診斷作用[30]，因此，成為現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究和診斷的重要研究對(duì)象。其中AFP是最常用于HCC篩查的腫瘤標(biāo)志物，但在良性肝病中AFP水平也會(huì)升高。因此，AFP診斷性能仍有待提高[31-33]。GPC-3是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有潛在價(jià)值的肝癌血清標(biāo)記物，其在HCC中高度表達(dá)，而在正常人體內(nèi)不表達(dá)或低表達(dá)[34]，但其敏感度不穩(wěn)定。因此，有學(xué)者指出單一標(biāo)志物對(duì)腫瘤的檢測(cè)往往存在較低的特異性或敏感性，聯(lián)合檢測(cè)恰好能彌補(bǔ)這一不足[35]。

本文選取GPC-3、AFP兩種血清標(biāo)志物進(jìn)行Meta分析，通過(guò)匯總國(guó)內(nèi)外關(guān)于GPC-3、AFP單項(xiàng)檢測(cè)及二者聯(lián)合診斷HCC的研究成果，客觀評(píng)價(jià)二者聯(lián)合診斷HCC患者的價(jià)值，最終共納入文獻(xiàn)14篇。本文中二者聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度、AUC、PLR、NLR、DOR分別為0.75、0.86、0.878 2、6.54、0.27、26.66。發(fā)表偏倚檢測(cè)結(jié)果的P值為0.39，大于0.05，表明納入的文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚，進(jìn)一步通過(guò)敏感性分析得出，所得Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。溫海娟等[36]發(fā)現(xiàn)異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）聯(lián)合檢測(cè)敏感度達(dá)到了93.1%，特異度未達(dá)到50%;AFP特異度達(dá)到86.7%，但其敏感性不佳。在另外兩項(xiàng)研究中 [35，37]，也是在犧牲特異度的情況下追求高敏感度，其結(jié)果均顯示多種聯(lián)合檢測(cè)顯著提升敏感度，但其特異度均顯著降低，導(dǎo)致誤診率不斷增加。因此，GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)HCC不僅有較高的敏感度，其特異度仍保持著高水準(zhǔn)，是一項(xiàng)較好的診斷HCC的方法。

在羅浩騰[4]與喻超等[38]的文章中，GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度分別為0.84、0.84和0.86、0.81，但二者的異質(zhì)性都較大，未探討異質(zhì)性來(lái)源，二者只是合并出了效應(yīng)量，未進(jìn)行文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚檢測(cè)和敏感性分析來(lái)度量結(jié)論的可靠程度與穩(wěn)健性;此外，只對(duì)二者聯(lián)合檢測(cè)與其中某一項(xiàng)單項(xiàng)檢測(cè)數(shù)值進(jìn)行比較，無(wú)法定量說(shuō)明二者聯(lián)合檢測(cè)同AFP、GPC-3單項(xiàng)檢測(cè)的診斷優(yōu)勢(shì)。本文不僅對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行了檢測(cè)，還對(duì)最終結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行了評(píng)估;同時(shí)進(jìn)行亞組分析以探索異質(zhì)性的來(lái)源。本文按照文章發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究地地址為例進(jìn)行亞組分析，最終發(fā)現(xiàn)這些因素都不是異質(zhì)性的來(lái)源，推測(cè)引起異質(zhì)性的原因可能是檢驗(yàn)試劑或方法不同，對(duì)照組病例具體病癥類型、年齡不一致，HCC患者不同分期。本文還對(duì)? ?GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)與AFP、GPC-3單項(xiàng)檢測(cè)的診斷性能進(jìn)行了比較分析，AFP、GPC-3單項(xiàng)檢測(cè)的敏感度、特異度、AUC、PLR、NLR、DOR值均低于二者聯(lián)合檢測(cè)，表明二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷性能的各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)，明顯提高了對(duì)HCC患者的診斷能力，能進(jìn)一步減少誤診、漏診現(xiàn)象的發(fā)生。

文章的局限性：1）未能對(duì)HCC患者不同分期進(jìn)行分類;2）對(duì)照組的具體病例類型未能統(tǒng)一明確;3）由于所選文獻(xiàn)僅限于英文數(shù)據(jù)庫(kù)，會(huì)漏掉部分有價(jià)值的研究成果。

綜上所述，基于現(xiàn)有文獻(xiàn)的Meta分析顯示，GPC-3+AFP在診斷HCC上有良好的敏感度、特異度，GPC-3+AFP的聯(lián)合診斷可進(jìn)一步提高原發(fā)性肝癌的檢出能力，對(duì)于延長(zhǎng)肝癌患者的生存期十分重要。

4? ? 結(jié)論

GPC-3+AFP聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為0.75，特異度為0.86，均處于較高水平，SROC曲線下的面積AUC為0.878 2，Q指數(shù)為0.808 7，DOR達(dá)到26.66，診斷性能較好，二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷性能明顯優(yōu)于GPC-3、AFP單項(xiàng)檢測(cè)的結(jié)果，明顯提高了對(duì)HCC的檢出識(shí)別能力，是一項(xiàng)較好的診斷HCC的方法。

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Meta-analysis of the diagnostic value of? GPC-3 and AFP single and combined detection for HCC

WANG Zike1， DUAN Siliang*2，? LI Hailan1， TANG Chen1， SHAO Yingying1

（1.College of Science， Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545006， China;

2. Medical School， Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545005， China）

Abstract： The diagnostic value of GPC-3，AFP single and GPC-3 + AFP combined detection for primary hepatocellular carcinoma was investigated by Meta-analysis. Firstly， the literature of PubMed， Web of Science and Elsevier was screened according to the inclusion and exclusion? ? ? ? criteria. Secondly， the included literature was assessed by QUADAS-2 and analyzed by Meta-Disc 1.4， Stata 12.0 and Review Manager 5.3. Finally， 14 literature was included. Subgroup analysis showed that publication time， sample size and research address were not the source of heterogeneity. Publication bias detection and sensitivity analysis showed that the results were stable and? ? ? ? ? ? ? ? reliable. The detection efficiency comparison showed that the sensitivity， specificity， positive? ? ? ? likelihood ratio， negative likelihood ratio， diagnostic odds ratio and AUC of GPC-3+AFP combined detection were better than those of single detection. Combined detection can improve the detectability of primary hepatocellular carcinoma and provide reference for clinical diagnosis of liver cancer.

Key words： AFP; GPC-3; primary hepatocellular carcinoma; diagnosis; Meta-analysis

（責(zé)任編輯：于艷霞）