超聲引導(dǎo)下關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普)治療血友病性關(guān)節(jié)病

熊春錦，華寶來，夏炳蘭*

(1.蘇北人民醫(yī)院超聲科，2.血液科，江蘇 揚州 225001)

血友病性關(guān)節(jié)病(hemophilic arthropathy, HA)是血友病常見并發(fā)癥，直接影響患者生活質(zhì)量，嚴重時甚至導(dǎo)致殘障；關(guān)節(jié)反復(fù)出血而引發(fā)炎癥是其功能受損、畸形并致HA的重要原因[1]。預(yù)防性凝血因子替代治療可顯著減少血友病患者關(guān)節(jié)出血次數(shù)，延緩HA發(fā)展，但無法阻止其發(fā)生[2]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是重要促炎因子，在HA發(fā)病中起到關(guān)鍵作用[3]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普)現(xiàn)已廣泛用于臨床減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀[4]，但少見其用于治療HA的報道。本研究觀察超聲引導(dǎo)下關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普治療HA的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年7月蘇北人民醫(yī)院32例HA患者，均為男性，年齡13～43歲，中位年齡22歲；其中29例血友病A，3例血友病B。納入標準：①中間型/重型血友病，凝血因子≤5%；②病變關(guān)節(jié)符合超聲診斷HA標準，且未見明顯融合及畸形[5]；③病變關(guān)節(jié)疼痛不能緩解，6個月內(nèi)出血≥3次；④病變關(guān)節(jié)未經(jīng)其他藥物、手術(shù)及物理治療。排除標準：①結(jié)核、艾滋病、肝炎及膿毒癥等感染性疾病活動期；②癌癥、嚴重心肺功能疾病及其他可引起關(guān)節(jié)病變的自身免疫疾病；③患者不能配合完成治療。本研究經(jīng)院倫理委員會批準，患者均簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Affiniti 50彩色超聲診斷儀，5～12 MHz高頻線陣探頭，預(yù)設(shè)肌骨條件。根據(jù)病變關(guān)節(jié)囑患者取合適體位，按照HA標準掃查法[6]掃查全部病變關(guān)節(jié)，測量病變關(guān)節(jié)增生滑膜厚度，根據(jù)具體情況選擇測量點及測量次數(shù)，記錄其最大值及平均值；以能量多普勒超聲(power Doppler ultrasound, PDUS)檢測病變關(guān)節(jié)滑膜的血流信號，觀察滑膜增生最大切面，參照文獻[7]進行分級：0級，無明顯血流信號；1級，≤3處點狀血流信號；2級，條、片狀血流信號或>3處點狀血流信號，范圍<滑膜增生范圍的50%；3級，血流信號≥滑膜增生范圍的50%。

采用中國早期血友病性關(guān)節(jié)病超聲檢測(hemophilic early arthropathy detection with ultrasound in China, HEAD-US-C)評分量表和Melchiorre評分量表[8]評估病變關(guān)節(jié)；分別以血友病關(guān)節(jié)健康評分(hemophilia joint health scores, HJHS)2.1版和視覺模擬量表(visual analogue scale, VAS)評分評估關(guān)節(jié)功能和疼痛程度。

1.3 介入治療 根據(jù)超聲評估結(jié)果，選取病變最嚴重關(guān)節(jié)作為目標。術(shù)前1～2 h補充足量凝血因子。通過超聲選擇適當穿刺點，常規(guī)消毒、鋪巾和麻醉后，于超聲引導(dǎo)下穿刺關(guān)節(jié)囊，以10 ml無菌注射器抽吸關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液后注射2 ml益賽普(25 mg/ml)，之后退針并按壓局部止血，以彈力繃帶包扎關(guān)節(jié)。術(shù)后第2天繼續(xù)補充足量凝血因子；術(shù)后第3天恢復(fù)術(shù)前預(yù)防性凝血因子替代治療方案，并囑患者1周內(nèi)避免該關(guān)節(jié)劇烈運動。術(shù)后1個月通過超聲隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，采用配對t檢驗進行組間比較；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者，采用Wilcoxon符號秩檢驗行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

成功完成32例超聲引導(dǎo)下穿刺介入治療，共對18例的膝關(guān)節(jié)、7例的肘關(guān)節(jié)及7例的踝關(guān)節(jié)進行治療。術(shù)后未出現(xiàn)感染、出血等并發(fā)癥。

2.1 臨床指標比較 治療前，靶關(guān)節(jié)HJHS 3～14分，VAS評分 3～7分。治療后1個月，靶關(guān)節(jié)功能明顯改善，HJHS 3～13分；疼痛較前緩解，VAS評分 0～6分。治療前、后靶關(guān)節(jié)評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

表1 超聲引導(dǎo)下穿刺關(guān)節(jié)腔注射益賽普治療HA前、后靶關(guān)節(jié)HJHS及VAS評分比較(n=32)

2.2 超聲指標比較 治療前，靶關(guān)節(jié)Melchiorre評分6～17分，HEAD-US-C評分5～13分，增生滑膜最大厚度范圍5.60～25.00 mm，平均厚度范圍4.42～14.66 mm；治療后1個月，靶關(guān)節(jié)Melchiorre評分5～14分，HEAD-US-C評分4～10分，增生滑膜最大厚度范圍4.20～17.50 mm，平均厚度范圍3.60～12.90 mm；治療前、后靶關(guān)節(jié)評分、增生滑膜厚度及血流信號差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。見圖1及表2。

表2 超聲引導(dǎo)下關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普治療HA前、后靶關(guān)節(jié)超聲指標比較(n=32)

3 討論

HA是血友病患者致畸的主要原因[1]。近年來，超聲引導(dǎo)下穿刺關(guān)節(jié)腔注射藥物治療HA逐漸受到重視[4,9]，其主要操作步驟包括于凝血因子覆蓋和無菌條件下穿刺關(guān)節(jié)腔，及時抽出其內(nèi)積血以治療血腫，之后于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射TNF-α拮抗劑，有利于提高局部濃度、增強療效。超聲引導(dǎo)有助于精確選擇穿刺路徑，從而避免損傷關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)及關(guān)節(jié)周圍肌腱、神經(jīng)和血管等，降低因穿刺造成關(guān)節(jié)再出血或損傷的風(fēng)險。英國血友病中心醫(yī)師組織[10]亦推薦于保持凝血因子活性的前提下穿刺關(guān)節(jié)腔治療HA。本研究對32例HA患者均順利于超聲引導(dǎo)下穿刺關(guān)節(jié)腔并注射益賽普，術(shù)后并未出現(xiàn)操作相關(guān)并發(fā)癥，提示此法安全、可行。

血友病HA患者關(guān)節(jié)反復(fù)出血，可導(dǎo)致含鐵血黃素沉積和大量促炎細胞因子分泌；其中的TNF-α及白細胞介素(interleukin, IL)-1等是慢性增生性滑膜炎、新生血管及破壞骨軟骨的基礎(chǔ)[11]。TNF-α廣泛參與各種炎癥過程，促進炎性因子IL-6表達，并通過促進黏附分子和趨化因子等分泌而加重關(guān)節(jié)炎性病變[12]。TNF-α/TNF-R系統(tǒng)在HA發(fā)病中起關(guān)鍵作用，理論上TNF-α可作為預(yù)防和治療HA患者關(guān)節(jié)損傷的新靶點[13]。本組采用超聲引導(dǎo)下關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普治療HA患者1個月后，靶關(guān)節(jié)功能均有所改善，疼痛得到有效緩解，增生滑膜厚度明顯減小，HJHS評分及VAS評分均顯著降低，表明益賽普對HA具有明顯治療作用。

PDUS可反映HA增生滑膜炎癥活動性，其所示血流信號與急性關(guān)節(jié)疼痛及出血事件密切相關(guān)[14]。Melchiorre和HEAD-US-C評分是目前獲得公認的用于評估HA及其療效的超聲評估系統(tǒng)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后1個月，靶關(guān)節(jié)增生滑膜血流信號等級明顯降低，表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普可明顯減輕病變關(guān)節(jié)滑膜增生程度及炎癥，與既往動物實驗研究[15]結(jié)果相符；同時靶關(guān)節(jié)Melchiorre和HEAD-US-C評分均明顯降低，進一步表明超聲引導(dǎo)下關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普治療HA有效。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下關(guān)節(jié)腔穿刺注射益賽普治療HA安全、有效，可顯著改善關(guān)節(jié)功能、緩解疼痛、減輕滑膜炎癥，值得臨床推廣和應(yīng)用。然而，本研究樣本量小，且隨訪時間較短，有待進一步觀察。