史金玉，王帥，趙海濱，馬迪

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

高血壓以體循環(huán)動脈血壓(收縮壓和/或舒張壓)升高為主要特征，是腦卒中、冠心病等心腦血管疾病的主要危險因素，嚴重危害人類的身體健康[1]。高血壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中原發(fā)性高血壓占95%。我國高血壓的人數(shù)高達2.45億，且其患病率和死亡率仍處于上升階段[2]。焦慮是一種以發(fā)作性或持續(xù)性緊張、恐懼和擔(dān)憂等主要臨床表現(xiàn)的心理障礙，伴有相應(yīng)的生理反應(yīng)和自主神經(jīng)癥狀[3]，可能通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、興奮交感神經(jīng)、抑制迷走神經(jīng)，促進兒茶酚胺類激素的釋放，使心肌收縮力增強、心率增快，血壓升高[4-5]。高血壓患者由于缺乏對病情的認知，過度擔(dān)憂身體狀況及預(yù)后，可產(chǎn)生緊張焦慮情緒。研究表明，與患有高血壓但不知曉也未予治療的人群相比，知曉自己患有高血壓并進行降血壓治療的人群發(fā)生焦慮的風(fēng)險更高[6-7]。高血壓和焦慮兩者互為因果，相互影響。目前，該病的治療方式主要是降血壓聯(lián)合抗焦慮藥物進行治療，但抗焦慮藥物具有依賴性和成癮性，且價格昂貴，患者耐受性和依從性差。

近年來，中藥治療高血壓合并焦慮的有效性和安全性已逐漸被認可和關(guān)注。研究表明，中藥既可以降低患者血壓水平，又能改善焦慮，且不良反應(yīng)小，但是目前尚無相關(guān)循證學(xué)依據(jù)。因此，本研究擬采用Meta分析的方法，對中醫(yī)藥治療高血壓合并焦慮的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索Pubmed、the Cochrane Library、CNKI、維普、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年12月。中文檢索詞為血壓、高血壓、焦慮、情緒障礙、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、中藥(包括草藥、湯、丸、散、顆粒、膠囊)。英文檢索詞為blood pressure，hypertension，anxiety，emotional disorder,TCM，traditional Chinese medicine,traditional Chinese drug(indude Chinese herbal medicine，decoction，granule，capsule)。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型中藥治療高血壓合并焦慮的臨床隨機對照試驗的中、英文文獻研究，文獻中至少報告1項觀察的指標。

1.2.2 研究對象原發(fā)性高血壓合并焦慮患者，年齡、性別、地域、種族不限。原發(fā)性高血壓的診斷參照《中國高血壓防治指南》或者WHO/ISH標準；焦慮診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標準》，采用漢密爾頓焦慮量表(hamilton axiety scale，HAMA)或者焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)進行測定。

1.2.3 干預(yù)措施對照組為常規(guī)降血壓藥物治療，主要包括苯磺酸氨氯地平片、硝苯地平緩釋片、培哚普利等；干預(yù)組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥辨證治療，中藥劑型不限，療程不限，給藥方式為口服。

1.3 文獻排除標準納入研究的受試者伴有抑郁、圍絕經(jīng)期高血壓、更年期高血壓及老年單純收縮期高血壓；干預(yù)組措施包含耳穴埋豆、針刺療法、八段錦、中醫(yī)情志護理、心理干預(yù)等治療；動物實驗、綜述類和經(jīng)驗研究；重復(fù)發(fā)表的文獻只保留1篇。

1.4 資料提取按照上述納入標準和排除標準，由兩位研究者獨立對檢索得到的文獻進行篩選，有任何分歧難以確定是否納入的研究則由第三方評價。確定納入文獻后，由兩位研究者獨立提取學(xué)者信息(姓名)和研究文獻的資料(發(fā)表時間、樣本量、性別比、平均年齡、中醫(yī)證型、干預(yù)措施、療程和結(jié)局等指標)歸入信息提取表，若有信息不全者，及時聯(lián)系原作者，并對結(jié)果展開交叉比較，若意見不統(tǒng)一時，則由第三方評價裁定。

1.5 質(zhì)量評價參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險偏倚評估工具(risk of bias，ROB)對納入文獻進行評估。評估內(nèi)容包括6個條目：隨機分配方法、隨機方案的隱藏、對受試者和研究者是否運用盲法、對結(jié)局評價者是否運用盲法、結(jié)局指標報告是否客觀完整以及其他偏倚。最終對納入文獻的各個條目分別給出高偏倚風(fēng)險、低偏倚風(fēng)險和偏倚風(fēng)險不確定的質(zhì)量評價。這項工作也是由兩位研究者獨立進行，交叉核對結(jié)果，出現(xiàn)分歧時由第三方協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4軟件對提取的數(shù)據(jù)進行處理。二分類變量選用相對危險度(relative risk，RR)進行描述，連續(xù)型變量采用均值差(mean difference，MD)描述，采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)來描述結(jié)局指標數(shù)據(jù)的區(qū)間估計。通過Q統(tǒng)計量和I2統(tǒng)計量檢驗各個研究間的異質(zhì)性，若P<0.1，認為各研究間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義；若P≥0.1，則認為各研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義。I2值是分析異質(zhì)性大小的定量指標，若I2≤50%時，認為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%時，認為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型，并積極尋找異質(zhì)性來源。在某個結(jié)局指標納入文獻超過10篇時，通過繪制漏斗圖以判定是否存在發(fā)生偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果通過收集各個數(shù)據(jù)庫共檢索到917篇文獻，經(jīng)過軟件初步查重后，閱讀題目摘要和精讀全文，最終納入18篇文獻[8-25]，均為中文文獻。具體篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究基本特征根據(jù)納排標準，本研究最終共納入18篇文獻，樣本總量為1 287例，其中干預(yù)組采用中藥聯(lián)合常規(guī)降血壓藥物治療，共646例，對照組僅采用常規(guī)降血壓藥物治療，共641例。各研究信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究基線資料

2.3 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果納入的18篇研究，全部為中文文獻。其中5項研究[9-12，16]的隨機方法提出是用“隨機數(shù)字表”，9項研究[13-15，19-23，25]只提到“隨機”，4項研究[8，17-18，24]提到按照就診順序隨機。僅1項研究[9]提及將隨機卡裝入不透光的信封密封進行分配隱藏，2項研究[11，23]對研究者和受試者使用盲法，所有研究均未提及是否對結(jié)局評價者施盲。所有研究均客觀完整報道了結(jié)局指標。2項研究[12，24]未提及基線資料是否可比，其他研究均報道基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評估

2.4 臨床療效Meta分析

目前主流的移動應(yīng)用開發(fā)方式可分為Native App、Hybrid App和Web App三種。Hybrid App是Native App和Web App的中庸產(chǎn)物，既具有Native App良好用戶體驗的特點，又具有Web App跨平臺的特性。Hybrid App是一種十分具有潛力的移動應(yīng)用開發(fā)模式，按網(wǎng)頁技術(shù)與原生應(yīng)用技術(shù)的混合程度可以分為三類：多View混合型、單View混合型以及Web主體型[2]。

2.4.1 降血壓療效共納入13項[8，9，11，13-18，20，22-24]研究，包含926例患者，異質(zhì)性檢驗(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組比較，干預(yù)組降血壓療效明顯升高(RR：1.29，95%CI[1.20，1.39])，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=6.92，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯提高高血壓合并焦慮患者的降血壓療效。見圖3。

圖3 降血壓療效的Meta分析

2.4.2 收縮壓共納入13項[9-12，14-16，19-21，23-25]研究，包含871例患者，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=82%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組收縮壓極顯著低于對照組[MD：-10.15，95%CI(-13.03，-7.28)]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=6.92，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯降低高血壓合并焦慮患者的收縮壓。見圖4。

圖4 收縮壓的Meta分析

2.4.3 舒張壓共納入13項[9-12，14-16，19-21，23-25]研究，包含871例患者，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組舒張壓極顯著低于對照組[MD：-7.18，95%CI(-8.14，-6.22)]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=14.67，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯降低高血壓合并焦慮患者的舒張壓。見圖5。

圖5 舒張壓的Meta分析

2.4.4 中醫(yī)證候療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，共納入7項[9-11，16，20，21，23]研究，包含486例患者，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 1，I2=81%)，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組比較，干預(yù)組中醫(yī)證候療效極顯著升高(RR：1.56，95%CI[1.20，2.03])，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.33，P=0.000 9)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯提高高血壓合并焦慮患者的中醫(yī)證候療效。見圖6。

圖6 中醫(yī)證候療效的Meta分析

2.4.5 HAMA評分比較共納入12項[8-10，14，17-21，23-25]研究，包含766例患者，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組HAMA量表評分極顯著低于對照組(MD：-6.09，95%CI[-8.35，-3.84])，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=5.30，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯改善高血壓合并焦慮患者的焦慮狀態(tài)。見圖7。

圖7 HAMA量表的Meta分析

2.4.6 SAS評分比較共納入4項[11-12，16，22]研究，包含295例患者，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組SAS量表評分極顯著低于對照組(MD：-8.92，95%CI[-15.78，-2.06])，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.55，P=0.01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯改善高血壓合并焦慮患者的焦慮狀態(tài)。見圖8。

圖8 SAS量表的Meta分析

2.4.7 不良反應(yīng)共有9項[9，11-12，14，16-17，20，23，25]研究提及不良反應(yīng)，均報告兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)以及肝腎功能等安全性指標未見異常變化。

2.4.8 異質(zhì)性分析收縮壓、舒張壓、HAMA評分和SAS評分的Meta分析中顯示各研究結(jié)果間存在較大的異質(zhì)性。為了尋找其異質(zhì)性來源，將各項研究的樣本量、年齡、高血壓分級和療程作為自變量進行了亞組分析。其中一項研究[9]的療程為30 d，將其歸類療程為4周進行分析。對收縮壓和舒張壓進行亞組分析發(fā)現(xiàn)：收縮壓療程大于4周組，異質(zhì)性檢驗(P=0.92，I2=0%)；療程為4周組，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=86%)。舒張壓療程大于4周組，異質(zhì)性檢驗(P=0.24，I2=28%)；療程為4周組，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=96%)。研究認為，收縮壓和舒張壓的異質(zhì)性來源可能與中藥治療高血壓合并焦慮患者的療程相關(guān)，見圖9、圖10。

對HAMA評分進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲組，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 1，I2=81%)；年齡<60歲組，異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=94%)。認為HAMA評分的異質(zhì)性來源可能與高血壓合并焦慮患者的年齡相關(guān)，見圖11。對SAS評分進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性結(jié)果均未見明顯改變，故放棄合并，僅進行描述性分析。

圖9 收縮壓-療程分組分析

圖10 舒張壓-療程分組分析

2.5 偏倚風(fēng)險評估對本次Meta分析納入文獻≥10篇的結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚風(fēng)險評估，觀察降血壓療效、收縮壓、舒張壓和HAMA量表的漏斗圖，結(jié)果顯示降血壓療效的漏斗圖散點分布左右基本對稱，提示發(fā)表偏倚的可能性較小。而收縮壓、舒張壓和HAMA量表的漏斗圖散點分布完全不對稱，且較分散偏離，提示存在發(fā)表偏倚風(fēng)險，可能與納入文獻研究質(zhì)量及樣本量大小等因素相關(guān)，見圖12～圖15。

圖11 HAMA量表-年齡分組亞組分析

圖12 降血壓療效的漏斗圖

圖13 收縮壓的漏斗圖

圖14 舒張壓的漏斗圖

圖15 HAMA量表的漏斗圖

3 討論

近年來，隨著生活方式的改變和工作節(jié)奏的日益加快，高血壓合并焦慮的患病率逐年升高，兩者互為因果，嚴重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。國內(nèi)調(diào)查研究顯示，高血壓患者焦慮的發(fā)生率可達35.2%～38.5%[26-27]；國外對一項納入168 630例高血壓患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，其中有4.3%的患者合并焦慮[28]。此外，研究證實焦慮是高血壓的危險因素，與非焦慮人群比較，焦慮人群患高血壓的風(fēng)險增加約2.1倍[29]；另一項對焦慮和高血壓之間關(guān)系的研究(橫斷面和隊列研究)進行Meta分析顯示，相比于與對照組，焦慮可使高血壓的發(fā)生率分別增加18%和55%[30]。降血壓聯(lián)合抗焦慮藥物對患者進行治療雖然能夠明顯降低血壓，緩解其臨床癥狀，但是抗焦慮藥物存在依賴性成癮性，新型藥物經(jīng)濟負擔(dān)較大，遠期療效尚未可知，仍需尋找新的治療途徑。

中醫(yī)學(xué)認為，高血壓合并焦慮歸屬于“頭痛”“眩暈”“郁證”“臟躁”等范疇，早期病機多與肝臟相關(guān)，晚期多與肝腎功能失調(diào)密切相關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”；《類證治裁》云：“良由肝膽乃風(fēng)木之臟……，或由情志郁勃……以至目昏耳鳴，震眩不定”；“七情之病必由肝起”。陽盛體質(zhì)的高血壓患者易伴焦慮情緒，而焦慮也會伴隨軀體疾病，臨床上應(yīng)整體辨證用藥[31]。當(dāng)前機體長期精神緊張，憂思惱怒或飲食不節(jié)，導(dǎo)致肝陽上亢，肝腎陰虛，引起血壓升高，治療上以疏肝解郁、平肝潛陽、滋補肝腎為主。本研究通過對中藥治療高血壓合并焦慮患者的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合常規(guī)降血壓治療可以明顯提高高血壓合并焦慮患者的降血壓療效，降低患者的收縮壓和舒張壓，降低HAMA評分和SAS評分，提高中醫(yī)證候療效，改善患者的臨床癥狀和焦慮情緒，且不良反應(yīng)小。

本研究的不足和局限性在于納入研究文獻質(zhì)量大多偏低，可能與以下幾方面相關(guān)：①9項研究僅提到隨機，4項研究采用就診順序隨機；僅1項研究說明分配隱藏方式；2項研究對受試者和研究者實施盲法；所有研究均未提及是否對結(jié)局評價者施盲，造成一定的偏倚風(fēng)險；②在檢索文獻過程中只檢索了已發(fā)表的中英文文獻，沒有考慮尚未發(fā)表的一些陰性結(jié)果研究，可能會導(dǎo)致偏倚；③納入研究中樣本量均較小，部分研究沒有提及樣本量的估算方法和是否存在不良反應(yīng)，進而產(chǎn)生一定的偏倚。

綜上所述，中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)降血壓藥物治療高血壓合并焦慮患者的療效確切，可以提高患者的中醫(yī)證候療效和降血壓療效，降低患者收縮壓和舒張壓，改善患者的焦慮情緒，且無明顯不良反應(yīng)。在今后臨床試驗中應(yīng)多開展多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗，并且進行分配隱藏及盲法的實施，進一步驗證中藥治療高血壓合并焦慮的臨床療效及安全性。