阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱對(duì)晚期乳腺癌患者 MMPs 及PTEN/HIF1α 的影響分析

齊艷姝 傅鑒乾 黃如意 吳晗

[摘要]目的本研究分析阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱對(duì)晚期乳腺癌患者基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及 PTEN/缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）水平的影響。方法選取廈門市第五醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的120例晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象。按照治療方法分為對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=60），對(duì)照組接受阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，觀察組接受阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱治療。比較兩組臨床療效、治療前后血清 MMPs、PTEN 及 HIF1α水平的變化。結(jié)果觀察組有效率及疾病控制率均明顯高于對(duì)照組（P <0.05）;兩組治療后血清 MMP2、MMP9、TIMP1和 TIMP2水平均明顯降低（P <0.05），同時(shí)兩組治療后 PTEN 水平明顯升高， HIF1α水平明顯降低（P <0.05），且觀察組上述指標(biāo)變化較對(duì)照組更顯著（P <0.05）。結(jié)論阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌療效良好，可有效改善患者 MMPs、HIF1α以及 PTEN 蛋白水平。

[關(guān)鍵詞]阿帕替尼;長春瑞濱;乳腺癌患者;基質(zhì)金屬蛋白酶;缺氧誘導(dǎo)因子1α

[中圖分類號(hào)] R737.9? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）08-0151-04

Analysis on the effects of apatinib combined with vinorelbine on MMPs and PTEN/HIF1α in patients with advanced breast cancer

QI? Yanshu??? FU? Jianqian??? HUANG? Ruyi??? WU? Han

Department of Medical Oncology， the Fifth Hospital of Xiamen， Fujian， Xiamen 361101， China

[Abstract] Objective To analyze the effects of apatinib combined with vinorelbine on the levels of matrix metalloproteinases （MMPs） and phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten （PTEN）/hypoxia- inducible factor 1α（HIF1α） in patients with advanced breast cancer （ABC）. Methods A total of 120 patients with ABC admitted to the Fifth Hospital of Xiamen from January 2017 to December 2018 were selected as study subjects. They were divided into the control group （n=60）and the observation group （n=60） according to the treatment method. The control group was treated with apatinib combined with capecitabine， and the observation group was treated with apatinib combined with vinorelbine. The clinical efficacy， changes of serum MMPs， PTEN and HIF1α levels before and after treatment were compared between the two groups. Results The response rate and disease control rate in the observation group were significantly higher than those in the control group （P <0.05）. After treatment， the serum MMP2， MMP9， tissue inhibitor of metalloproteinase 1（TIMP1） and TIMP2 levels in both groups were significantly lower than those before treatment （P <0.05）. Meanwhile， PTEN levels were significantly higher and HIF1α protein levels were significantly lower in both groups after treatment than those before treatment （P <0.05）， and the changes of the above indexes in the observation group were more significant than those in the control group （P <0.05）. Conclusion Apatinib combined with vinorelbine is effective in improving MMPs， HIF1α and PTEN protein levels in patients with treating ABC.

[Key words] Apatinib; Vinorelbine; Patients with breast cancer; Matrix metalloproteinase; Hypoxia-inducible factor 1α

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，且我國乳腺癌的發(fā)病率有逐年升高的趨勢，早期乳腺癌可通過手術(shù)治療，但其中仍有30%～40%患者可能會(huì)發(fā)展為晚期乳腺癌[1]?；熓峭砥谌橄侔┑闹饕委熓侄沃?，但大部分患者可能會(huì)面臨多線化療后耐藥以及無進(jìn)展生存逐漸縮短的問題[2]。有研究表明，阿帕替尼對(duì)晚期乳腺癌患者的生存質(zhì)量及生存期改善具有良好的療效。阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成抑制劑，在肺癌、肝癌中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效[3]。但是晚期乳腺癌患者多線治療一般多聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療，迄今為止，阿帕替尼聯(lián)合化療療效的研究報(bào)道較少[4]。基于此，本研究就阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱對(duì)晚期乳腺癌患者進(jìn)行聯(lián)合化療，為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取廈門市第五醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的120例晚期乳腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷確認(rèn)為乳腺浸潤癌，且發(fā)生1個(gè)以上的轉(zhuǎn)移病灶;②既往治療中接受過一線或二線治療方案;③血常規(guī)、尿常規(guī)和心臟、肝臟、腎臟功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期婦女;并發(fā)其他惡性腫瘤患者;②預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月的患者;③中途退出患者;④具有嚴(yán)重的代謝性疾病及血功能障礙患者;⑤嚴(yán)重感染患者。按照治療方法將其分為對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=60），對(duì)照組男1例，女59例，年齡 32～56歲，平均（44.51±11.30）歲;其中骨轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移17例，胸膜轉(zhuǎn)移9例，肺轉(zhuǎn)移12例，腦轉(zhuǎn)移6例，腎上腺轉(zhuǎn)移5例。觀察組男2例，女58例，年齡31～57歲，平均（43.32±10.14）歲;其中骨轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移16例，胸膜轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移11例，腦轉(zhuǎn)移7例，腎上腺轉(zhuǎn)移6例。兩組患者性別、年齡、轉(zhuǎn)移類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者接受阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療。阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20140103，規(guī)格：0.25 g×10片）起始服用劑量為500 mg，口服，1次/d，并根據(jù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行延遲給藥或劑量調(diào)整;口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20073024）2000 mg/d，分2次服用，連續(xù)治療21 d。觀察組患者接受阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱治療?；颊甙⑴撂婺崞鹗挤脛┝繛?00 mg，口服，1次/d，并根據(jù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行延遲給藥或劑量調(diào)整;同時(shí)口服長春瑞濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H199900278）60 mg/m2，于第1、8、15、21天給藥。根據(jù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行延遲給藥或劑量調(diào)整。用藥21 d 為一個(gè)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床效果分析臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：臨床療效分為完全緩解（腫瘤完全消失超過1個(gè)月）、部分緩解（病灶的最大直徑及其最大的垂直直徑的乘積減少50%以上，無新發(fā)病灶，維持狀態(tài)超1個(gè)月）、穩(wěn)定（病灶的最大直徑及其最大的垂直直徑的乘積減少，但未達(dá)到50%）和進(jìn)展（病灶未變小甚至體積增大）四類，其中有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清指標(biāo)測定抽取患者治療前后空腹靜脈血5 ml，1000 rpm 離心10 min 后分離上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosor-bent assay， ELISA）檢測治療前后基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）水平變化以及血清 PTEN 及 HIF1α水平。MMP2和 MMP9檢測試劑盒由 Abcam 公司提供; TIMP1檢測試劑盒由 CST 公司提供; TIMP2檢測試劑盒由 Santa Cruz 公司提供; HIF1α檢測試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供; PTEN 檢測試劑盒由 R&D 公司提供。所有檢測操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ± s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)， P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組的有效率及疾病控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后基質(zhì)金屬蛋白酶水平比較

治療后，兩組血清 MMP2、MMP9、TIMP1、TIMP2水平均較治療前降低（P <0.05）;且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.125， P <0.001; t=10.479， P <0.001; t=2.833， P=0.005; t=8.542， P <0.001），見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清PTEN及HIF1α水平比較

治療后，兩組血清中 PTEN 水平明較治療前升高， HIF1α水平較治療前降低（P <0.05）;且觀察組 PTEN 水平高于對(duì)照組，HIF1α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.969， P <0.001; t=7.286， P <0.001），見表3。

3討論

乳腺癌是發(fā)生在乳腺的一種很常見惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性健康，且晚期乳腺癌較難治愈，生存期有限[6-7]。因此乳腺癌的治療是當(dāng)前臨床的重點(diǎn)以及難點(diǎn)。目前，阿帕替尼單藥治療在乳腺癌治療中得到了初步的肯定，但迄今為止還鮮有研究報(bào)道阿帕替尼聯(lián)合其他藥物治療乳腺癌的治療效果及機(jī)制[8]。本研究選用長春瑞濱作為化療聯(lián)合藥物，旨在分析阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱治療對(duì)晚期乳腺癌患者 MMPs 及 PTEN/HIF1α水平的影響。

基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑調(diào)控了細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重構(gòu)過程，且參與了乳腺癌細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移以及凋亡的過程[9-10]。血清 MMP9、 TIMP1水平與患者年齡、病理分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，術(shù)后乳腺癌患者同時(shí)行化療和放療可降低局部復(fù)發(fā)率或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，從而提高5年生存率，且此過程與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)有關(guān)[11-12]。mfap5可抑制 MMP2、MMP9的表達(dá)，提示 mfap5可能是乳腺癌，特別是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，而其主要通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)發(fā)揮作用[13]。同時(shí)，楊梅素通過抑制小鼠模型中 MMP2/9的蛋白表達(dá)、St6Galnac5的表達(dá)以及乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移，可顯著阻斷 MDA- MB-231BR 細(xì)胞的侵襲，提示楊梅素是一種潛在的乳腺癌治療候選物[14]。

PTEN 蛋白的異常也與乳腺癌的發(fā)病及治療過程有關(guān)， mir-9和 mir-155在轉(zhuǎn)移性乳腺癌外體中富集，提示外體微 RNA 可以從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他細(xì)胞，并抑制其在受體細(xì)胞中的靶基因，而此過程與 PTEN 水平密切相關(guān)[15]。Yap1通過在 PTEN- Akt 信號(hào)通路上缺失的磷酸酶和緊張素同系物促進(jìn)細(xì)胞生長并抑制 BC 的細(xì)胞凋亡，提示 Yap1可能是抑制乳腺癌進(jìn)展的新靶點(diǎn)[16]。乳腺癌中 PTEN 缺乏會(huì)導(dǎo)致對(duì) PI3K-AKT 抑制劑治療的抵抗，而 kdm4b 組蛋白脫甲基酶的基因缺失或小分子抑制激活了未折疊蛋白反應(yīng)途徑，并導(dǎo)致 PTEN 缺陷型三陰性乳腺癌（TNBCS）的優(yōu)先凋亡[17]。在乳腺癌中 AKT1、PIK3CA、PTEN 和 TP53基因突變，這些突變是癌癥分類和治療的潛在臨床生物標(biāo)志物，乳癌癌患者中 PTEN 突變頻率為4.8%，且 PTEN 體細(xì)胞突變與 ER 陽性或 PR 陽性腫瘤顯著相關(guān)[18]。

血管生成被認(rèn)為是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，低氧刺激 HIF-1α，然后激活各種促血管生成細(xì)胞因子（如血管內(nèi)皮生長因子）的轉(zhuǎn)錄。BRCA1陽性腫瘤具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和不同的腫瘤發(fā)生機(jī)制，而這種腫瘤與 HIF1α表達(dá)和血管內(nèi)皮生長因子水平增加有關(guān)[19]。隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤的體積會(huì)超過血液供應(yīng)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞暴露在缺氧中，而缺氧會(huì)刺激許多致瘤信號(hào)通路。高血糖狀態(tài)下乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性降低，但低氧會(huì)抑制這種作用，提示這些效應(yīng)可能是通過調(diào)節(jié) HIF1α介導(dǎo)的[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率及疾病控制率均明顯高于對(duì)照組（P <0.05）;兩組患者治療后血清中基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP2和 MMP9及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 TIMP1和 TIMP2水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組（P <0.05）;兩組治療后 PTEN 水平明顯升高， HIF1α蛋白水平明顯降低，且與對(duì)照組相比，觀察組上述指標(biāo)變化更顯著。由此提示阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱可有效控制晚期乳腺癌，改善患者 MMPs、HIF1α以及 PTEN 蛋白水平。但本研究樣本量有限，具有一定的局限性，在以后的研究中將進(jìn)一步增加研究納入的樣本量，并采用多中心進(jìn)行研究，為臨床治療提供更多數(shù)據(jù)參考。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌療效良好，可有效改善患者 MMPs、HIF1α以及 PTEN 蛋白水平。

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（收稿日期：2021-09-17）