吳晨晨 徐靜

[摘要]微量元素及維生素參與機體的多種生理進程，影響基因的表達及突變，對病毒的清除作用和宮頸癌的進展過程產(chǎn)生影響。宮頸病變、宮頸癌的免疫病毒清除機制研究已成為該疾病的研究重點。自身免疫能力在宮頸病毒感染的轉(zhuǎn)陰率中發(fā)揮重要作用，本文綜述了微量元素鋅、硒、銅、鐵及葉酸、維生素A、維生素E及其衍生物和維生素D對自身免疫能力的影響，通過補足或減少該物質(zhì)的攝入從而達到提高宮頸高危型人乳頭狀瘤病毒感染的轉(zhuǎn)陰率，降低宮頸病變及宮頸癌的發(fā)生率，為早期宮頸病變及宮頸癌提供臨床治療和預(yù)防策略。

[關(guān)鍵詞]微量元素;維生素;免疫;HPV感染;宮頸病變;宮頸癌

[中圖分類號]R737.33??? [文獻標(biāo)識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）05-0064-04

The role of trace elements such as zinc，selenium，copper，iron and antioxidant vitamins in cervical lesions and cervical cancer

WU Chenchen1??? XU Jing2

l.Clinical College，Jining Medical University，Shandong，Jining 272000，China;2.Department of Gynecology，Affiliated Hospital of Jining Medical University，Shandong，Jining 272000，China

[Abstract] Trace elements and vitamins are involved in multiple physiological processes in the body，affecting gene expression and mutation，and having an impact on the viral clearance effect and the progression process of cervical cancer. The study on immune mechanisms of viral clearance in cervical lesions and cervical cancer has become a study priority in this disease. Autoimmune capacity plays an important role in the negative conversion rate of cervical virus infection. Based on this，this paper reviews the effects of trace elements such as zinc，selenium，copper，iron，folic acid，vitamin A，vitamin E and its derivatives，and vitamin D on autoimmune capacity，that is，the negative conversion rate of cervical high-risk human papillomavirus infection can be improved by supplementing or reducing the intake of these substances，thus reducing the incidence of cervical lesions and cervical cancer. The review in this paper will provide clinical treatment and prevention strategies for early cervical lesions and cervical cancer.

[Key words] Trace elements;Vitamins;Immunity;HPV infection;Cervical lesions;Cervical cancer

高危型人乳頭狀瘤病毒（Hr-HPV）持續(xù)性感染是宮頸病變及宮頸癌發(fā)生發(fā)展的主要病因，超過80%的女性一生中感染過人乳頭狀瘤病毒（HPV），但僅約1% 的女性會發(fā)展為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）及子宮頸癌[1]。宮頸病變的發(fā)生發(fā)展是HPV持續(xù)感染和免疫系統(tǒng)共同作用的結(jié)果。微量元素、維生素雖然在人體中的含量較少，但它們在免疫生理過程及基因修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。本文對微量元素鋅、硒、銅、鐵及抗氧化維生素在宮頸病變及宮頸癌中的作用研究進行綜述。

1??? 人體必需微量元素鋅、硒、銅、鐵與宮頸病變及宮頸癌的關(guān)系

1.1??? 鋅元素

鋅能夠調(diào)節(jié)成熟T細胞的分化和外周血中成熟T細胞的功能;血清鋅水平降低會導(dǎo)致胸腺發(fā)育不良而降低機體免疫力。鋅主要通過抗氧化功能對免疫功能及基因表達產(chǎn)生影響，保持細胞自由基的穩(wěn)定性，還能負調(diào)節(jié)有長期致炎作用的NF-κB轉(zhuǎn)錄基因的轉(zhuǎn)錄，降低癌癥發(fā)生的風(fēng)險[2-3]。

Yueying等[4]關(guān)于血清鋅水平和宮頸癌的分析中納入了591例宮頸癌患者和946例對照組，發(fā)現(xiàn)研究人群中血清鋅水平與宮頸癌風(fēng)險之間存在顯著負相關(guān)，宮頸癌患者的血清鋅水平顯著低于正常對照組。王珊珊等[5]研究中，在Hr-HPV感染導(dǎo)致的所有病變級別中，血清鋅水平與病變級別呈負相關(guān)，宮頸癌組平均含量只有對照組的1/4。慕玉霞等[6]研究表明，對照組較宮頸癌組血清鋅水平高約1/2，Hr-HPV感染的實驗組較其他型感染的對照組血清鋅水平低1/3左右。這也說明了血清鋅水平降低可能是HPV感染狀態(tài)下宮頸病變發(fā)生發(fā)展的高危因素之一。

1.2??? 硒及硒化物

硒可以刺激免疫細胞的功能，補充富含硒的食物可以增強血液中白細胞的活化;硒的直接抗癌原理主要有硒化物的抗氧化應(yīng)激和修復(fù)DNA損傷的作用;硒通過激活T細胞免疫產(chǎn)生抗病毒及抗菌作用，在抗HPV感染機制可能有相似的過程。

Ewa等[7]發(fā)現(xiàn)不同狀態(tài)的硒及硒化合物在由HPV感染或者非HPV感染引起的宮頸癌中均能發(fā)揮一定的抗癌作用，而其中硒納米顆粒的抗癌作用最強。王珊珊等[5]的研究也顯示出隨著病變級別的增高，患者血清硒含量也呈下降狀態(tài)，宮頸癌組較對照組的平均硒含量下降近1/5。張媛媛等[8]對664例患者進行分析，發(fā)現(xiàn)血清中硒水平≥0.02 mg/kg時，婦女罹患HPV感染、宮頸高級別病變（HSIL）及宮頸癌的概率最低。雖然目前無研究表明硒對宮頸Hr-HPV感染是否有清除作用，但是硒及硒化物在宮頸病變的發(fā)生過程中確實展現(xiàn)出一定的保護作用。

1.3??? 鐵元素

鐵是合成蛋白質(zhì)和激活酶活性所需的重要微量元素，還具有DNA合成和修復(fù)作用。致癌基因RAS轉(zhuǎn)錄翻譯的選擇性致死小分子erastin觸發(fā)了一種獨特的鐵依賴性細胞死亡形式，稱之為鐵死亡，主要是依賴于細胞內(nèi)鐵依賴脂質(zhì)過氧化物的積累，將鐵死亡用于癌癥的治療，鐵死亡誘導(dǎo)的靶向細胞死亡目前在宮頸癌模型的細胞系研究中表現(xiàn)出很強的抗腫瘤作用[9]。

Torti等[10]分析了鐵元素在癌癥中的生理作用，發(fā)現(xiàn)鐵可能具有致癌作用，而且可能促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。但Shu等[11]在針對中國人的宮頸癌與血清鐵水平的meta分析中，分析了454例宮頸癌患者和880例對照組的血清鐵水平，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者血清鐵水平較對照組低2%～58%，雖然各組別的血清鐵水平差異較大，但是得到的結(jié)論均一致，即較高的血清鐵水平可能對宮頸癌具有一定的保護作用。王珊珊等[5]的研究卻得到不一樣的結(jié)論，其認為宮頸病變級別的患者血清鐵并無統(tǒng)計學(xué)差異，均在正常范圍之內(nèi)。宮頸癌患者的外出血癥狀也可能是引起患者血清鐵水平降低的原因，現(xiàn)仍缺乏能夠控制該混雜的大型研究。

1.4??? 銅及含銅節(jié)育器

銅是真核生物發(fā)育和增殖不可或缺的微量元素。人體通過利用銅兩種氧化態(tài)之間的循環(huán)，參與超氧化物歧化和細胞外基質(zhì)的生物合成，從而在細胞增殖中發(fā)揮重要作用，分裂活躍的癌細胞對銅的需求也更高。惡性腫瘤中銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)可影響腫瘤的血管生成、微環(huán)境重塑和轉(zhuǎn)移，銅螯合療法可通過破壞腫瘤血管和清除受損組織發(fā)揮抗腫瘤作用[12]，最近的研究也表明可以通過使用口服銅螯合劑來抑制動物癌癥模型及人類腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[13]。

在Zhang等[14]研究中，納入了747例宮頸癌患者和1014例正常對照，數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌患者血清銅水平顯著高于對照組，提示血清銅升高可能是宮頸癌的危險因素。銅離子也可對宮頸微環(huán)境產(chǎn)生局部作用，如與左炔諾孕酮節(jié)育環(huán)相比，使用銅節(jié)育器組患HSIL的風(fēng)險更低，局部Cu濃度升高增加了HPV感染的清除率[15]。說明銅在體內(nèi)和局部都可能對宮頸病變及宮頸腫瘤的產(chǎn)生有一定的預(yù)防作用。

2??? 抗氧化維生素與宮頸病變及宮頸癌的關(guān)系

抗氧化維生素對宮頸病變及宮頸癌有抑制作用[15]，下面就抗氧化維生素與宮頸病變及宮頸癌的關(guān)系展開討論。

2.1??? 維生素B

維生素B即葉酸，是人體生理過程必需的一碳單位。葉酸缺乏可能會導(dǎo)致遺傳信息表達錯誤率的增高而增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險。但是也有一些體外研究表明高水平葉酸可能會加速已經(jīng)存在的腫瘤進展[16]。

高水平葉酸對人體宮頸癌的發(fā)生有一定的保護作用，主要與葉酸的還原作用有關(guān)。葉酸還原關(guān)鍵酶之一是亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），MTHFR基因編碼序列的多樣性增加了宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險[17]。在HSIL組和宮頸癌組中發(fā)現(xiàn)15種微小RNA（miRNA）的水平與正常對照組存在差異，對其處于中心環(huán)節(jié)的miR-27a-3P檢測發(fā)現(xiàn)，低水平葉酸會上調(diào)miR- 27a-3p水平，而該RNA表達的上調(diào)促進了宮頸癌的進展[17-19]。Yang等[20]在對2304名中國女性進行分析時，發(fā)現(xiàn)血清葉酸水平與CIN2+的發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)，但對CIN1的影響較小。也就是說，血清葉酸與中國女性發(fā)生HSIL的風(fēng)險呈負相關(guān)，為HSIL的女性補充葉酸可能會促進該病毒感染的轉(zhuǎn)陰。

2.2??? 維生素A及其衍生物

維生素A（包括視黃醇、胡蘿卜素和其他類胡蘿卜素）的抗氧化作用在多系統(tǒng)惡性疾病中均展現(xiàn)出一定的抗癌作用。高水平維生素A攝入及血液高水平維生素A對宮頸具有保護作用，可能與維生素A的抗氧化作用有關(guān)，但是具體的生理過程仍缺乏研究證明。

Zhang等[4]關(guān)于膳食維生素A及血液維生素A的分析中，發(fā)現(xiàn)血液中胡蘿卜素與宮頸癌風(fēng)險顯示出明顯的負相關(guān)性，維生素A總攝入量的增加可降低宮頸癌的風(fēng)險。而其中，視黃醇攝入量與宮頸癌風(fēng)險相關(guān)性不顯著，胡蘿卜素和類胡蘿卜素與宮頸癌風(fēng)險有較強的相關(guān)性。Ocadiz-Delgado等[22]的動物實驗證明在E6/E7癌蛋白表達、維生素A缺乏（VAD）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，幼鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的宮頸發(fā)育不良和宮頸原位癌，提示VAD與E6/E7癌蛋白表達能夠協(xié)同促進宮頸癌的發(fā)生，為年輕患者補充維生素A可能促進感染的轉(zhuǎn)陰率。

2.3??? 維生素E及其衍生物

維生素E的天然形式包括β-生育酚（βT）、γT、δT、αT、α-生育三烯酚（αTE）、βTE、γTE和δTE，αT是動物體內(nèi)維生素E的主要形式。2011年前后幾項大型研究中發(fā)現(xiàn)維生素E的過量補充并不能降低癌癥的發(fā)病率，甚至是前列腺癌的高危因素。但是Jiang等[23]認為維生素E不足會增加癌癥風(fēng)險，向缺乏人群補充維生素E可能會降低癌癥風(fēng)險，在維生素E營養(yǎng)充足的個體中，補充γT、δT和αTE這幾種形式的維生素E，則可以降低癌癥風(fēng)險。維生素E琥珀酸酯（VES）是維生素E的衍生物，一項細胞研究發(fā)現(xiàn)VES可以誘導(dǎo)巨噬細胞吞噬癌細胞，維生素E的衍生物在腫瘤的監(jiān)控及清除方面發(fā)揮著重要作用[24]。

Hu等[25]在對15項研究的人群進行分析后發(fā)現(xiàn)維生素E攝入量和維生素E的血液水平與宮頸癌形成風(fēng)險之間存在顯著負相關(guān)，提示補充足夠的維生素E會降低宮頸癌形成的風(fēng)險，但是仍需要更多高質(zhì)量的研究來驗證維生素E在宮頸病變及宮頸癌中的作用。

2.4??? 維生素D

維生素D的生理作用包括調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡、自噬、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)細胞-微環(huán)境間的相互作用，如血管生成、增強抗氧化劑、抗炎癥和增強免疫系統(tǒng)[26]。近年的幾項大型研究表明維生素D并不能降低癌癥的發(fā)生率，但是能夠降低癌癥的病死率[27-28]。

Vahedpoor等[29-30]發(fā)現(xiàn)CINI患者每2周服用50 000單位維生素D，持續(xù)6個月，會使宮頸病變的轉(zhuǎn)歸率升高，當(dāng)補充至36個月，發(fā)現(xiàn)機體的總抗氧化能力顯著增強，補充維生素D可促進CIN的轉(zhuǎn)陰，但是對HSIL的作用并不顯著。岳云[31]認為隨著宮頸病變級別的增高，血清1、25-（OH）2維生素D3水平逐漸降低從而增加患者罹患癌癥的風(fēng)險。夏良萍等[32]認為低水平的25-OH維生素D可能會增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險。目前維生素D對宮頸病變及宮頸癌的作用仍存在爭議，需要更多大型可靠的研究來證明。

近年來國內(nèi)外學(xué)者致力于微量元素和維生素與宮頸病變及宮頸癌的相關(guān)性研究，目前的研究表明微量元素及維生素，特別是能夠?qū)γ庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生影響的微量元素及具有抗氧化能力的維生素往往能夠保護宮頸，從而降低宮頸病變的發(fā)生率，同時也降低了宮頸癌的發(fā)病率，為宮頸病變及宮頸癌預(yù)防和治療提供了新的思路。在臨床上，為Hr-HPV感染患者補足多種微量元素，特別是多種抗氧化維生素及鋅、硒元素等可能降低宮頸病變及宮頸癌的發(fā)生率，從而提高HPV感染及宮頸病變的轉(zhuǎn)歸率[33]。

[參考文獻]

[1] Harrell W Chesson，Eileen F Dunne，Susan Hariri，et al. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States[J].Sex Transm Dis，2014 ，41 （11）：660-664.

[2] Skrajnowska D，B.Bobrowska-Korczak.Role of Zinc in Immune System and Anti-Cancer Defense Mechanisms[J]. Nutrients，2019，11（10）：2273.

[3] Magdalena Jarosz，Magdalena Olbert，Gabriela Wyszogrodzka，et al.Antioxidant and anti-inflammatory effects of zinc. Zinc-dependent NF-kappaB signaling[J]. Inflammopharmacology，2017，25 （1）：11-24.

[4] Yueying Xie，Junjie Wang，Xiaoya Zhao，et al.Higher serum zinc levels may reduce the risk of cervical cancer in Asian women：A meta-analysis[J].J Int Med Res，2018，46 （12）：4898-4906.

[5]王珊珊，任靜靜，程旭紅.HR-HPV感染患者微量元素與陰道微環(huán)境中細胞因子的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2021，29（4）：71-74.

[6]慕玉霞，張喜紅，王雪蓮，等.HPV感染不同分型宮頸癌患者的微量元素檢測[J].江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2020，31（5）：576-577，581.

[7] Ewa Jablonska，Qi Li，Edyta Reszka，et al.Therapeutic Potential of Selenium and Selenium Compounds in Cervical Cancer[J].Cancer Control，2021，28：10732748211001808.

[8]張媛媛，阿衣西布衛(wèi)·庫爾班，古扎麗努爾·阿不力孜，等.新疆巴楚縣維吾爾族婦女HPV感染、宮頸高級別病變及宮頸癌與微量元素的關(guān)系[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，40（1）：1-5.

[9] Tao Xu，Wei Ding，Xiaoyu Ji，et al.Molecular mechanisms of ferroptosis and its role in cancer therapy[J]. J Cell Mol Med，2019，23（8）：4900-4912.

[10] Torti Suzy V，David H Manz，Bibbin T Paul，et al.Iron and Cancer[J].Annu Rev Nutr，2018，38：97-125.

[11] Shu Chen，Liyuan Shen，Shujuan Luo，et al. Association between serum iron levels and the risk of cervical cancer in Chinese：a meta-analysis[J].J Int Med Res，2020，48（3）：300060519882804.

[12] Baldari S，GDi Rocco，G Toietta.Current Biomedical Use of Copper Chelation Therapy[J].Int J Mol Sci，2020，21（3）：1069.

[13] Vinit C Shanbhag，Nikita Gudekar，Kimberly Jasmer，et al.Copper metabolism as a unique vulnerability in cancer[J].Biochim Biophys Acta Mol Cell Res，2021，1868（2）：118893.

[14] Zhang M，Shi M，Zhao Y.Association between serum copper levels and cervical cancer risk：a meta-analysis[J]. Biosci Rep，2018，38（4）：BSR20180116.

[15] Victoria K Cortessis，Malcolm Barrett，Niquelle Brown Wade，et al.Intrauterine Device Use and Cervical Cancer Risk：A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Obstet Gynecol，2017，130（6）：1226-1236.

[16] Mariann Fagern?s Hansen，Sarah 0strup Jensen，Ernst-Martin Fuchtbauer，et al.High folic acid diet enhances tumour growth in PyMT-induced breast cancer[J].Br J Cancer，2017，116（6）：752-761.

[17] Gong JM，Shen Y，Shan WW，et al.The association between MTHFR polymorphism and cervical cancer[J]. Sci Rep，2018，8（1）：7244.

[18] Mahmoud AM，Ali MM.Methyl Donor Micronutrients that Modify DNA Methylation and Cancer Outcome[J]. Nutrients，2019，11（3）：608.

[19] Wang Z，Wang W，Zhao W，et al.Folate inhibits miR- 27a-3p expression during cervical carcinoma progression and oncogenic activity in human cervical cancer cells[J]. Biomed Pharmacother，2020，122：109654.

[20] Yang J，Yang A，Wang Z，et al.Interactions between serum folate and human papillomavirus with cervical intraepithelial neoplasia risk in a Chinese population-based study[J].Am J Clin Nutr，2018，108（5）：1034-1042.

[21] Zhang X，Dai B，Zhang B，et al.Vitamin A and risk of cervical cancer：a meta-analysis[J].Gynecol Oncol，2012，124（2）：366-373.

[22] Ocadiz-Delgado R，Serafin-Higuera N，Alvarez-Rios E，et al.Vitamin A deficiency in K14E7HPV expressing transgenic mice facilitates the formation of malignant cervical lesions[J].APMIS，2021，129（8）：512-523.

[23] Jiang Q.Natural Forms of Vitamin E as Effective Agents for Cancer Prevention and Therapy[J].Adv Nutr，2017，8（6）：850-867.

[24] Huang X，Neckenig M，Sun J，et al.Vitamin E succinate exerts anti-tumour effects on human cervical cancer cells via the CD47-SIRPa pathway both in vivo and in vitro[J].J Cancer，2021，12（13）：3877-3886.

[25] Hu X，Li S，Zhou L，et al.Effect of vitamin E supplementation on uterine cervical neoplasm：A metaanalysis of case-control studies[J].PLoS One，2017，12（8）：e0183395.

[26] Jeon SM，Shin EA.Exploring vitamin D metabolism and function in cancer[J].Exp Mol Med，2018，50 （4）：1-14.

[27] Manson JE，Cook NR，Lee IM，et al.Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease[J].N Engl J Med，2019，380 （1）：33-44.

[28] Keum N，Lee DH，Greenwood DC，et al.Vitamin D supplementation and total cancer incidence and mortality：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Ann Oncol，2019，30（5）：733-743.

[29] Vahedpoor Z，Mahmoodi S，Samimi M，et al.Long- Term Vitamin D Supplementation and the Effects on Recurrence and Metabolic Status of Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 2 or 3：A Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Trial[J].Ann Nutr Metab，2018，72（2）：151-160.

[30] Vahedpoor Z，Jamilian M，Bahmani F，et al.Effects of Long-Term Vitamin D Supplementation on Regression and Metabolic Status of Cervical Intraepithelial Neoplasia：a Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Trial[J]. Horm Cancer，2017，8（1）：58-67.

[31]岳云.宮頸癌患者血清1，25-二羥基維生素D3水平變化及其臨床意義[J].慢性病學(xué)雜志，2020，21 （9）：1389-1391.

[32]夏良萍，邱國風(fēng)，華騰江，等.血清25-羥-維生素D雌二醇水平與宮頸癌發(fā)病的相關(guān)性[J].實用醫(yī)技雜志，2020，27（4）：466-468.

[33]劉虹，宋麗，祁卓，等.膳食水溶性維生素對低度宮頸上皮內(nèi)瘤變轉(zhuǎn)歸影響的前瞻性隊列研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2021，42（6）：1097-1102.