劉靈曄，李 娟**，戴 建，王 健，束 睿，魯 萌，朱靜靜

1 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 國家藥物臨床試驗機構(gòu)，南京 210008；2 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 科技處，南京 210008

藥物臨床試驗是在人體（受試者或健康志愿者）中進行的，以評價藥物的療效和安全性為目的的系統(tǒng)性研究[1]。藥物臨床試驗質(zhì)量是評價藥物有效性及安全性的前提和基礎(chǔ)[2]。隨著國家對新藥創(chuàng)新研發(fā)的鼓勵政策的不斷強化，我國新藥臨床試驗需求在迅速增加，同時，《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等一系列相關(guān)法律法規(guī)的更新和指導原則的完善，也對藥物臨床試驗質(zhì)量管理提出了更高的要求。

臨床試驗的監(jiān)查是指監(jiān)督臨床試驗的進展，保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)要求實施、記錄和報告的行動。監(jiān)查工作需涵蓋臨床試驗的全流程，而監(jiān)查的順利實施是保證試驗過程規(guī)范、質(zhì)量可靠的重要環(huán)節(jié)[3]。在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情期間，過于依賴監(jiān)查員進行現(xiàn)場監(jiān)查的傳統(tǒng)監(jiān)查模式暴露了許多弊端，不僅浪費了大量的人力物力和醫(yī)療資源，增加了臨床試驗工作人員的暴露風險，而且一些疫情地區(qū)機構(gòu)暫停接待監(jiān)查人員，無法開展現(xiàn)場監(jiān)查，不能及時發(fā)現(xiàn)和反饋臨床試驗實施過程中的問題，增加了違背方案等問題的發(fā)生，嚴重影響了臨床試驗進度和質(zhì)量[4]。對此，臨床試驗監(jiān)查的數(shù)字化、遠程化和智能化為特殊情況下臨床試驗的實施帶來了機遇。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品監(jiān)管局(EMA)以及國際合作研究組織行業(yè)協(xié)會（ACRO)均發(fā)布了疫情下臨床試驗和遠程監(jiān)查的指導原則[5-7]，國家藥品監(jiān)督管理局也在2020 年7 月發(fā)布了 《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》，內(nèi)中特別指出：“隨著臨床試驗電子化系統(tǒng)中遠程監(jiān)查和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)建設(shè)的逐漸成熟，疫情期間可采用中心化監(jiān)查和遠程監(jiān)查相結(jié)合的數(shù)字化技術(shù)來開展藥物臨床試驗”[8]。遠程監(jiān)查，即通過電子化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)以及相關(guān)業(yè)務操作平臺動態(tài)監(jiān)測臨床試驗實施情況，進行質(zhì)量管理[9]。遠程監(jiān)查作為現(xiàn)場監(jiān)查的補充，既可以達到臨床試驗管理的目的、減少臨床試驗相關(guān)人員的流動，同時又降低疾病傳播風險，讓現(xiàn)場監(jiān)查更有目的性且更加高效[10]。

信息化技術(shù)是遠程監(jiān)查實施的基礎(chǔ)[11]。盡管醫(yī)院的信息化已經(jīng)進行很長時間，但臨床試驗領(lǐng)域的信息化一直滯后于其他領(lǐng)域[12]。目前國內(nèi)一些臨床試驗機構(gòu)陸續(xù)建立并開放遠程監(jiān)查平臺[13，14]，尤其在此次疫情期間發(fā)揮了重要作用。南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)一直致力于臨床試驗管理模式的探索與創(chuàng)新，目前已構(gòu)建臨床試驗運行管理系統(tǒng)、倫理審查系統(tǒng)、受試者診療系統(tǒng)、藥物管理系統(tǒng)等多個信息化管理系統(tǒng)，基本實現(xiàn)了臨床試驗全流程電子化管理，面對疫情常態(tài)化的新背景與國內(nèi)外對于監(jiān)查模式的新要求，本院積極應對挑戰(zhàn)，構(gòu)建了藥物臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)，保證了臨床試驗的順利開展。

1 本院原臨床試驗監(jiān)查模式及存在問題

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院是一所大型研究型綜合性三級甲等醫(yī)院，目前已備案包括Ⅰ期臨床試驗研究室在內(nèi)的16 個藥物臨床試驗專業(yè)，備案主要研究者PI 共67 位，在研項目已近300 項。隨著項目量的逐年劇增，監(jiān)查工作的開展和機構(gòu)對監(jiān)查員的監(jiān)管都面臨很大挑戰(zhàn)[15]：①受試者隱私和醫(yī)院數(shù)據(jù)不安全：監(jiān)查工作需要研究者的積極配合，進行如數(shù)據(jù)溯源、核對原始醫(yī)療數(shù)據(jù)等工作，由于臨床工作任務的繁重，研究者不能及時陪同，可能會存在研究者賬號外泄問題，導致受試者隱私泄露和醫(yī)院數(shù)據(jù)外泄風險。②醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）、實驗室信息管理系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)學影像信息系統(tǒng)（PACS）、門診病歷系統(tǒng)等院內(nèi)醫(yī)療數(shù)據(jù)未實行集成共享，在溯源受試者臨床試驗數(shù)據(jù)時，需頻繁登錄多個系統(tǒng)，增加了溯源難度和人為風險：在篩選受試者時，由于受試者自述不清或刻意隱瞞，研究者未能及時溯源多個相關(guān)系統(tǒng)，導致病史收集不全或遺漏關(guān)鍵病史，納入了不符合方案入排標準的受試者等；受試者入組前以及試驗過程中，漏記了合并用藥或開具了禁用藥物；受試者因為發(fā)生不良事件或嚴重不良事件就診或住院時，研究者未能及時發(fā)現(xiàn)并錯過上報嚴重不良事件的最佳時間；對于電子病歷或合并用藥的溯源只能去信息科求助，流程繁瑣且不能及時得到反饋等。③對于大部分原始資料，臨床試驗監(jiān)查員（CRA）和試驗協(xié)調(diào)員（CRC）只能在現(xiàn)場監(jiān)查的時候才能審核，且監(jiān)查時涉及大量紙質(zhì)資料的查閱整理，效率低下，在發(fā)生特殊情況時，監(jiān)查員和協(xié)調(diào)員不能及時到達現(xiàn)場，無法開展工作。

基于上述問題，建立一個以機構(gòu)辦公室為中心的臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)，實現(xiàn)醫(yī)院內(nèi)部各個系統(tǒng)之間的電子數(shù)據(jù)集成、共享，改善臨床試驗現(xiàn)場監(jiān)查效率低下的模式，節(jié)約資源，提高信息流轉(zhuǎn)的效率，有效保障臨床試驗數(shù)據(jù)的安全，保證試驗數(shù)據(jù)可溯源的一體化系統(tǒng)非常必要[16]。

2 臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)的設(shè)計和應用

2.1 系統(tǒng)設(shè)計思路

從臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查的實際需求出發(fā)，本系統(tǒng)應與HIS、LIS、PACS 等院內(nèi)醫(yī)療數(shù)據(jù)系統(tǒng)相連接，應具有界面友好、操作簡潔、分析方便、實用性強的特點，提供臨床試驗數(shù)據(jù)搜索、集成和應用功能，及時互聯(lián)且信息共享，以2020 版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）為標準，保證臨床試驗數(shù)據(jù)采集的真實性、及時性、可追溯性，強化數(shù)據(jù)監(jiān)查過程質(zhì)量管理。為應對臨床試驗各方面數(shù)據(jù)監(jiān)查需求，應設(shè)定包括機構(gòu)管理員、研究者、CRC、CRA、質(zhì)控人員在內(nèi)的不同角色權(quán)限，而不同角色權(quán)限配置不同功能模塊，包括系統(tǒng)管理模塊、試驗項目管理模塊以及遠程監(jiān)查平臺三大管理模塊，各模塊下設(shè)子模塊（見圖1）。此外，為保證醫(yī)院數(shù)據(jù)安全、保護受試者隱私，還需設(shè)計系統(tǒng)操作日志留痕功能以及人員賬號授權(quán)審核功能。

圖1 臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)功能結(jié)構(gòu)圖

2.2 系統(tǒng)開發(fā)過程

第一，根據(jù)臨床試驗監(jiān)查需要明確系統(tǒng)基本功能；第二，確定系統(tǒng)流程，多樣化配置臨床試驗不同需求設(shè)計的目的和任務；第三，應符合GCP 以及其他藥物臨床試驗相關(guān)法規(guī)的要求，并驗證系統(tǒng)數(shù)據(jù)的易讀性、準確性、完整性和一致性等；第四，逐步應用到實際項目監(jiān)查過程中，收集相關(guān)人員的反饋信息，再做進一步完善；第五，制定標準操作規(guī)程，及時培訓相關(guān)人員。

2.3 系統(tǒng)的功能與應用

臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)以患者主索引（EMPI）為主線，借助遠程虛擬專用網(wǎng)絡(luò)（VPN）技術(shù)，其過程無需人工干預處理，可實時自動同步院內(nèi)醫(yī)療數(shù)據(jù)，實現(xiàn)受試者數(shù)據(jù)的匯集、檢索、全景展示功能。針對臨床試驗不同角色的需要，設(shè)置不同權(quán)限功能，滿足如院內(nèi)質(zhì)控、患者溯源、監(jiān)查稽查等不同場景下的數(shù)據(jù)核查需求。由醫(yī)院信息科提供院內(nèi)系統(tǒng)接口訪問權(quán)限，在保證過程規(guī)范可溯的同時，也保障了數(shù)據(jù)安全與受試者隱私安全。

臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)安全架構(gòu)體系如圖2 所示。

圖2 臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)安全架構(gòu)體系

2.3.1 賬號配制功能系統(tǒng)設(shè)置機構(gòu)管理員、研究者、CRC、CRA、質(zhì)控人員等5 種賬號角色，各角色配置權(quán)限如表1 所示：機構(gòu)管理員負責配置賬號以及審核項目和角色申請，但不能對項目和受試者進行修改；研究者和CRC 負責添加項目和標記受試者；CRA 與質(zhì)控人員沒有任何編輯權(quán)限，僅能查看已授權(quán)項目信息和受試者信息；所有角色均不能對受試者原始醫(yī)療數(shù)據(jù)進行修改編輯，針對角色需求授權(quán)不同操作日志的查看權(quán)限。

表1 臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)不同角色權(quán)限

2.3.2 項目申請及賬號申請功能系統(tǒng)支持院內(nèi)及院外環(huán)境下的賬號申請，臨床試驗相關(guān)人員通過手機號碼申請賬號，填寫包括身份證號碼、單位名稱、申請角色等相關(guān)個人信息，同時上傳個人簡歷和GCP 證書。機構(gòu)管理員負責審核賬號申請，其個人信息及資料可隨時進行查看。賬號審核通過后，由授權(quán)研究者和CRC 進行項目申請，填寫項目基本信息，同時提供授權(quán)分工表或項目委派函，待機構(gòu)管理員審核后，CRA 可通過上傳項目委派函申請加入已授權(quán)項目。質(zhì)控人員，包括項目質(zhì)控員、科室質(zhì)控員、第三方稽查人員等賬號由機構(gòu)管理員添加。此外，針對項目內(nèi)授權(quán)人員變更的情況，機構(gòu)管理員可單獨標記項目內(nèi)賬號狀態(tài)，對標記為禁用的賬號不可再查閱項目內(nèi)數(shù)據(jù)，充分保護了受試者的隱私及醫(yī)院數(shù)據(jù)的安全。

2.3.3 受試者信息查看功能系統(tǒng)支持通過受試者唯一身份信息，即身份證號碼進行檢索。研究者或CRC 通過身份證號碼檢索受試者后，系統(tǒng)將集成展示包括不同院區(qū)、不同診區(qū)、不同門診或住院號在內(nèi)的所有醫(yī)療數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)范圍包括病歷文書、醫(yī)囑處方、檢查檢驗、影像圖像、手術(shù)護理等院內(nèi)所有醫(yī)療數(shù)據(jù)。因系統(tǒng)直接與HIS 等院內(nèi)醫(yī)療數(shù)據(jù)系統(tǒng)對接，故各平臺數(shù)據(jù)修改記錄均會同時顯示在本系統(tǒng)中，保證了受試者信息數(shù)據(jù)的及時、完整、可溯。研究者通過及時查看受試者的信息：①可以及時查閱受試者病史及既往診療信息，避免入組不符合要求的受試者。②可以及時核對受試者檢查檢驗報告以及門急診、住院信息，避免不良事件和嚴重不良事件的漏記。③可以及時檢查受試者醫(yī)囑處方，避免合并用藥的漏記和及時發(fā)現(xiàn)受試者服用禁藥等違反方案的操作。④CRC 可根據(jù)原始記錄及時填寫電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC），免除大量紙質(zhì)資料的整理；CRA 也可以及時進行溯源監(jiān)查，避免調(diào)研信息科等輔助科室數(shù)據(jù)，提高監(jiān)查效率，減少監(jiān)查時間。

2.3.4 項目下信息展示功能系統(tǒng)支持項目有列表顯示和具體內(nèi)容展示功能，項目列表可搜索、篩選和導出，項目具體內(nèi)容可顯示包括項目基本信息、CRA 監(jiān)查記錄、項目組成員列表、受試者列表、項目組成員操作日志等模塊，在不同賬號權(quán)限下展示的項目內(nèi)模塊內(nèi)容不同。系統(tǒng)支持機構(gòu)管理員賬號標記項目狀態(tài)，包括在研、鎖庫、結(jié)題三種狀態(tài)。項目默認標記為在研狀態(tài)，授權(quán)研究者和CRC 可添加受試者；鎖庫狀態(tài)的項目不可再添加受試者，但授權(quán)人員仍可以查閱受試者信息；結(jié)題狀態(tài)項目下所有賬號均不可再次查閱受試者和項目信息。

2.3.5 遠程監(jiān)查功能根據(jù)臨床試驗監(jiān)查需要，在保證網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)安全、數(shù)據(jù)不出院的情況下，本系統(tǒng)支持拓展并開通遠程監(jiān)查功能。遠程監(jiān)查功能由機構(gòu)管理員審核開通，開通后的人員賬號即可通過非院內(nèi)環(huán)境、接入臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)的數(shù)據(jù)集成平臺，在線完成項目流程管理及監(jiān)查工作，監(jiān)查痕跡可以追溯。遠程監(jiān)查的優(yōu)勢：①可以減少現(xiàn)場監(jiān)查的次數(shù)，從而節(jié)約了大量的資源和成本。②使現(xiàn)場監(jiān)查更有目的性，可以大大提高現(xiàn)場監(jiān)查效率，更及時更科學地調(diào)整現(xiàn)場監(jiān)查時間和頻率。③可對試驗過程進行持續(xù)實時監(jiān)控，及時了解監(jiān)查員、試驗管理人員需要關(guān)注的問題，如入組拖延、數(shù)據(jù)錄入不完整、異常不良事件發(fā)生率等，再結(jié)合現(xiàn)場監(jiān)查訪視收集的特定信息，對出現(xiàn)多的問題及時匯總，加強相應管理，提高整體試驗質(zhì)量。

2.4 系統(tǒng)數(shù)據(jù)和隱私保護

臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)實現(xiàn)了院內(nèi)數(shù)據(jù)的院外集成和查閱功能。為保護醫(yī)院數(shù)據(jù)、項目數(shù)據(jù)以及受試者隱私，該系統(tǒng)建立了外部和內(nèi)部的各種防護措施。

2.4.1 外部防護系統(tǒng)數(shù)據(jù)儲存在醫(yī)院信息科服務器中，服務器部署在該科機房內(nèi)，并由其負責系統(tǒng)維護和安全監(jiān)督管理，通過網(wǎng)絡(luò)層、數(shù)據(jù)訪問層、訪問入口層作三層防護，保護內(nèi)外網(wǎng)信息交互安全；系統(tǒng)終端登錄需人臉識別，保證用戶登錄認證安全；每臺電腦終端登錄后，以電腦唯一局域網(wǎng)地址（MAC）備案，后臺可查閱；系統(tǒng)自動識別異常時間、異常地點登錄并報警，防止賬號盜用。

2.4.2 內(nèi)部防護系統(tǒng)提供授權(quán)操作和工作日志，臨床試驗機構(gòu)辦公室負責系統(tǒng)信息管理，所有的操作者均需線上簽署保密協(xié)議，并得到機構(gòu)授權(quán)開通權(quán)限，才能在系統(tǒng)中看到數(shù)據(jù)信息；項目以及賬號內(nèi)所有頁面顯示均攜帶水印，水印信息包括賬戶、時間、醫(yī)院名稱等信息，預防拍照、截屏導致的數(shù)據(jù)泄露，并追溯到泄露賬號和時間；所有的操作均有留痕，系統(tǒng)管理員可查閱所有賬號操作日志，最大可能地保護了受試者隱私和項目信息；系統(tǒng)平臺內(nèi)臨床試驗項目與監(jiān)查人員賬號獨立關(guān)聯(lián)，監(jiān)查痕跡可追溯，并對受試者信息作脫敏化處理，實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)隔離與安全保護。

2.5 系統(tǒng)優(yōu)化與更新的思考

目前國內(nèi)多家醫(yī)院已經(jīng)進行了遠程監(jiān)查系統(tǒng)的嘗試，本院臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)也于2020年正式構(gòu)建完成，在經(jīng)過3 個新啟動項目的應用后逐步拓展到所有在研項目的應用；但在具體實施中還存在一些關(guān)鍵難點，如系統(tǒng)僅展示醫(yī)療系統(tǒng)數(shù)據(jù)，而未收集臨床試驗中受試者非電子數(shù)據(jù)等紙質(zhì)資料。針對線上監(jiān)查無法進行百分之百數(shù)據(jù)核查的問題，本系統(tǒng)更新提供了受試者文件夾、補充上傳功能，通過人工脫敏后上傳，數(shù)據(jù)均為核證副本，不會對本源數(shù)據(jù)造成影響。此功能為遠程監(jiān)查提供更完善的數(shù)據(jù)源，建立完整臨床試驗數(shù)據(jù)集。同時，人工上傳涉及大量人為操作，雖然配備了高速掃描設(shè)備，解決了時間效率問題，但是仍可能存在誤傳、重復上傳等問題，如能利用系統(tǒng)自動掃描識別受試者信息，進行一致性核對后智能脫敏，將很大程度解決上述人工差錯，這是系統(tǒng)未來優(yōu)化完善的一個重點。此外，利用系統(tǒng)信息化手段，擴展數(shù)據(jù)統(tǒng)計比較功能，如自動繪制試驗期間每位受試者的實驗室檢查趨勢圖，使項目安全性數(shù)據(jù)更直觀，這也是系統(tǒng)進一步可以繼續(xù)拓展的方向。

利用系統(tǒng)達到臨床試驗機構(gòu)信息化全流程管理，在分別實現(xiàn)遠程立項、遠程啟動、遠程監(jiān)查等功能基礎(chǔ)上，實現(xiàn)各系統(tǒng)的續(xù)慣，這是實施遠程智能化臨床試驗的基礎(chǔ)，是未來機構(gòu)信息化的發(fā)展方向和必然趨勢[17]。

3 結(jié)語

臨床試驗信息化是一項長期性、循環(huán)性、基礎(chǔ)性的工作。國家藥監(jiān)局藥品審評中心在2022 年1月21 日發(fā)布的 《藥物臨床試驗中心化監(jiān)查統(tǒng)計指導原則（試行）》中提出：“中心化監(jiān)查是指由申辦者或其代表使用累積的數(shù)據(jù)，及時地對試驗質(zhì)量進行遠程評估。”國際協(xié)調(diào)會（ICH）版GCP E6（R2）和2020 版GCP 均明確提出，申辦者應采用系統(tǒng)的、基于風險的方式對臨床試驗進行監(jiān)查，在不同情況下可考慮采取不同的監(jiān)查策略，并強調(diào)了中心化監(jiān)查的優(yōu)勢。通過信息化的方式，實現(xiàn)高效且動態(tài)化的遠程監(jiān)查，是實現(xiàn)中心化監(jiān)查的基礎(chǔ)和必然條件[18]。做好遠程監(jiān)查，除了機構(gòu)內(nèi)部需要建立起有關(guān)遠程監(jiān)查的標準操作程序之外，申辦方還需要制定合理的監(jiān)查計劃和風險評估，更有賴于國家對于遠程監(jiān)查信息化相關(guān)法律法規(guī)的完善，包括系統(tǒng)的安全性和數(shù)據(jù)性驗證要求。

總之，臨床試驗遠程數(shù)據(jù)監(jiān)查系統(tǒng)的建立，不僅能保障數(shù)據(jù)監(jiān)查的安全與合規(guī)，提高監(jiān)查效率，同時保護受試者的隱私安全，減少誤納，降低項目的出錯率，從遠程監(jiān)查、稽查逐步實現(xiàn)遠程核查，為推動我國新藥研發(fā)速度助力。