發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征研究進(jìn)展

黃致敬?黃月艷

摘要： 發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征（febrile infection relatedepilepsy syndrome FIRES）為災(zāi)難性癲癇性腦病，與急性腦炎合并難治性重復(fù)性部分性癲癇、暴發(fā)性炎性反應(yīng)癲癇綜合征等病癥屬同一病種。目前對FIRES的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，與炎癥介導(dǎo)、免疫機(jī)制可能存在一定聯(lián)系。這一疾病的早期診斷困難，治療效果不佳，預(yù)后差。近幾年，關(guān)于FIRES的研究成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。本文從臨床檢查、診斷鑒別、治療及預(yù)后等方面對其進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：發(fā)熱 感染 癲癇 綜合征 綜述

【中圖分類號】 R742.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--02

近幾年臨床對發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征（FIRES）的認(rèn)識逐漸增加，其屬于一種比較罕見的嚴(yán)重癲癇性腦病[1-5]。目前對于這一病癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷上也缺乏特異性的生物標(biāo)志物，多依據(jù)臨床表現(xiàn)等進(jìn)行判斷，誤診率較高[6]。近期有研究顯示，Th1相關(guān)促炎性細(xì)胞因子、趨化因子等可能為其特異性生物學(xué)標(biāo)志物，腦電圖的急性期特征表現(xiàn)對其臨床早期診斷具有重要幫助[7-10]。關(guān)于FIRES的治療，也是存在較大的困難，多需積極重癥監(jiān)護(hù)治療，近幾年有報道顯示生酮飲食以及一些免疫治療可獲得比較理想的治療效果。本文出于對FIRES進(jìn)行了解的目的，從臨床檢查、診斷鑒別、治療及預(yù)后等方面對其進(jìn)行了綜述，詳見下文。

1 病因概述

關(guān)于FIRES的發(fā)病機(jī)制研究顯示，其可能與炎性反應(yīng)存在密切的聯(lián)系。曾有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IRES患兒腦脊液促炎性細(xì)胞因子/趨化因子譜相較于腦炎等疾病存在明顯不同。FIRES患兒腦脊液中Th1細(xì)胞相關(guān)促炎性細(xì)胞因子、趨化因子相對于對照組或健康組患兒，水平顯著升高。由此推斷炎癥多發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與潛在病因?qū)W存在一定的聯(lián)系。FIRES可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)爆發(fā)性炎性反應(yīng)造成的一種損傷的級聯(lián)反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，部分FIRES患者的發(fā)病是受到免疫活化造成的。自身免疫抗體的一些陽性發(fā)現(xiàn)，被假設(shè)成FIRES的發(fā)病機(jī)制，部分患者經(jīng)免疫治療，病情得到明顯好轉(zhuǎn)，由此推斷并支持了免疫機(jī)制在FIRES發(fā)病中的作用。除此外，還有關(guān)于遺傳、感染、代謝、海馬成熟機(jī)制等也被提出，其可能與FIRES的發(fā)病存在聯(lián)系，但目前尚未得到科學(xué)實驗證實，關(guān)于FIRES的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰。

2 臨床表現(xiàn)

FIRES的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、頭痛為主，除此外還有驚厥、意識障礙等合并癥出現(xiàn)。一般情況下，患兒在病程中均會出現(xiàn)驚厥的表現(xiàn)，并且多在發(fā)熱的3-4天后發(fā)生，呈現(xiàn)出全面性發(fā)作。對于急性期的患兒，驚厥發(fā)作呈現(xiàn)出局灶性表現(xiàn)，而驚厥持續(xù)狀態(tài)或者是頻繁發(fā)作的中位時間在19天左右?；純阂庾R障礙的中位時間在4天左右，持續(xù)意識障礙的中位時間為39天左右。關(guān)于發(fā)熱，一般病程在1周內(nèi)，患兒發(fā)熱的峰值為39.4℃左右，發(fā)熱時間大概在41天左右。

3臨床檢查

3.1 實驗室檢查

現(xiàn)階段針對FIRES尚無有效腦脊液、血清學(xué)標(biāo)志物可用，隨著研究的逐漸深入，腦脊液促炎性細(xì)胞因子、趨化因子可能對FIRES的診斷起到特異性標(biāo)志物的作用。

3.2 腦電圖檢查

近期的研究顯示，在FIRES診斷中，急性期腦電圖檢查具有一定的臨床價值。曾有學(xué)者對14例FIRES患兒的腦電圖資料展開了回顧性分析，最終發(fā)現(xiàn)，急性期的腦電圖有以下特征：發(fā)作最初短暫，不頻繁，逐漸演變?yōu)槌掷m(xù)狀態(tài);后續(xù)會觀察到與δ刷狀波相類似的β-δ復(fù)合波;最后，呈現(xiàn)出特征性腦電圖模式，一般呈現(xiàn)持續(xù)局灶性快波，而后發(fā)展為節(jié)律性的棘波或棘慢復(fù)合波[11]。

3.3 影像學(xué)檢查

腦磁共振成像檢查在FIRES診斷中，需要注意與大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)異常至頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)鑒別。曾有學(xué)者指出，在FIRES急性期，約有半數(shù)左右的患者核磁共振檢查結(jié)果正常。FIRES患者腦核磁共振信號異常主要發(fā)生在顳葉，在基底節(jié)、島葉、丘腦等處也可發(fā)生，還有局灶性或者是彌漫性腦水腫、異常的軟腦膜強(qiáng)化等特征表現(xiàn)出來。如上述腦磁共振改變者，會有超過80%的患者出現(xiàn)廣泛性全腦萎縮，以及顳葉、大腦皮層、海馬、基地神經(jīng)節(jié)信號發(fā)生異常，極少患者有可逆性改變[12-13]。有學(xué)者指出，腦室周圍白質(zhì)呈現(xiàn)出局灶性異常信號，提示患者的病變廣泛、預(yù)后差[14]。

4 診斷及鑒別

4.1 診斷

目前在FIRES的共識上，主要以非特異性的診斷為主。部分患兒開始表現(xiàn)為輕微非特異性發(fā)熱性疾病，以上呼吸道感染、胃腸炎常見，在24小時到2周后發(fā)生癲癇發(fā)作，迅速惡化、頻繁發(fā)作，表現(xiàn)出難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[15-18]。反復(fù)驚厥發(fā)作的患兒可伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱。急性期發(fā)作可持續(xù)數(shù)天甚至是數(shù)月，中位持續(xù)時間大概在3周左右，逐漸發(fā)展至難治性癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)損害的彌漫期，在此期間多無緩解期[19]。

4.2 鑒別診斷

FIRES仍為排他性診斷，多數(shù)患兒需以熱敏性癲癇持續(xù)狀態(tài)鑒別。在對FIRES進(jìn)行診斷時，初步臨床評估意義重大，開展廣泛性的檢查是必要的，特別需要與癲癇持續(xù)狀態(tài)急性發(fā)作相關(guān)疾病鑒別。如在急性播散性腦脊髓膜炎、邊緣性腦炎與FIRES鑒別時，需要影像學(xué)、腦脊液常規(guī)、免疫因子、血液檢查、臨床診斷檢查等，進(jìn)一步鑒別[20-21]。

5 治療及預(yù)后

5.1 生酮飲食

現(xiàn)階段針對生酮飲食的機(jī)制尚未得到明確定義。但有研究顯示，生酮飲食可以產(chǎn)生明顯的抗癲癇的作用，同時具有抗炎、神經(jīng)保護(hù)的作用。多項研究證實，F(xiàn)IRES患者實施生酮飲食干預(yù)，可以獲得良好效果[22]。2018年，國際生酮飲食研究小組已達(dá)成共識，生酮飲食可以作為FIRES治療的有效方法[23]。FIRES患兒生酮飲食治療在急性期、長期治療中均可以應(yīng)用，可以將其作為一線治療手段。但是這一內(nèi)容需要開展更多的前瞻性研究，以得到進(jìn)一步的驗證[24-25]。

5.2 免疫治療

研究顯示，免疫、炎癥等與FIRES存在因果關(guān)系，并且FIRES的診斷方式屬于排他性診斷。目前免疫治療的使用相對比較廣泛，包括一線治療、二線治療，上述均在臨床試驗階段，部分結(jié)提示有效[26-27]。有學(xué)者在臨床前期研究得知，F(xiàn)IRES與神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)等存在一定聯(lián)系，干擾IL-1β途徑的抗炎藥物對FIRES的治療有效，并且單酰甘油脂肪酶抑制劑、嘌呤能2X7受體拮抗劑，可以作為癲癇持續(xù)狀態(tài)的一種快速抗炎治療藥物的候選藥物[28-30]。

5.3抗癲癇治療

5.3.1抗癲癇的治療

研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)FIRES均需進(jìn)入ICU治療，F(xiàn)IRES患兒在 ICU 的住院時間、呼吸機(jī)使用時間均較長，說明 FIRES 患兒需要呼吸支持及重癥監(jiān)護(hù)的時間較長，分析其與FIRES 患兒急性期嚴(yán)重、長期的難治性局灶性癲癇發(fā)作需使用多種 AEDs、麻醉劑及爆發(fā)抑制性昏迷治療等因素存在聯(lián)系。FIRES急性期治療多需聯(lián)合多種治療方式。在癲癇活動高峰期，患兒對幾乎所有AEDs 、麻醉藥物均存在明顯耐藥，因此急性期 FIRES 對AEDs、BSC的使用種類較多。

5.3.2癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療

研究發(fā)現(xiàn)，在對FIRES開展藥物治療時，針對癲癇持續(xù)狀態(tài)時，大多數(shù)的ADEs治療均無效。一線治療多會將苯二氮卓類藥物作為首選，譬如勞拉西泮、地西泮、氯硝西泮。除此外巴比妥類、左乙拉西坦、奧卡西平、丙戊酸、托吡酯等同樣也可作為一線治療藥物，供臨床選擇。二線治療可選擇使用麻醉劑，給予患者咪達(dá)唑侖、硫噴妥鈉、戊巴比妥等靜脈注射。這一治療方案為誘導(dǎo)昏迷性治療，固治療階段需要行持續(xù)腦電監(jiān)測，以了解驚厥控制情況，同時積極給與循環(huán)、呼吸的支持治療?？勺鳛殡y治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但是其僅可以達(dá)到短暫抑制的效果，若是藥物減量，會增加復(fù)發(fā)的發(fā)生率，并且對患者長期預(yù)后不會產(chǎn)生改善。

5.4發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征預(yù)后

近幾年有研究顯示，大麻二酚可能為治療癲癇的一種有效藥物。其作用機(jī)制為：大麻二酚能夠使大腦中谷氨酸、氨基丁酸的突觸傳遞減少，從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，有效提高癲癇的發(fā)展閾值，降低癲癇發(fā)作率。曾有文獻(xiàn)報道，7例FIRES患者經(jīng)上述治療，有6例急性期、慢性期癲癇發(fā)作頻率以及持續(xù)時間均得到顯著改善。對于FIRES而言，其神經(jīng)系統(tǒng)病變多數(shù)為單相的、不可逆的。急性期后，多數(shù)患者會存在慢性難治性癲癇、嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，并且在合并感染時，可能會誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。曾有學(xué)者指出，F(xiàn)IRES的死亡率在11%-30%之間。經(jīng)長期隨訪調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，在FIRES幸存者中，僅有26%-34%的患者具有正?；蛘呤桥R界的認(rèn)知水平，有28-48%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯，甚至是植物狀態(tài)。幾乎所有病人遺留難治性癲癇病。

6 小結(jié)

FIRES為災(zāi)難性癲癇性腦病，與急性腦炎合并難治性重復(fù)性部分性癲癇、暴發(fā)性炎性反應(yīng)癲癇綜合征等病癥屬同一病種。目前對FIRES的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，與炎癥介導(dǎo)、免疫機(jī)制可能存在一定聯(lián)系。這一疾病的早期診斷困難，治療效果不佳，預(yù)后差。應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，展開深入的研究，已獲得更多知識，為臨床診斷和治療提供參考。

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項目：2020年百色市自籌課題第二批（百科字：[2020]25號、百科20202513）

通訊作者：黃月艷? 郵箱：huangyueyan2005@163.com