王謀琛?李佳

摘要：注射劑作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影響，無首過效應，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能內服的病患，但注射劑研制和生產過程復雜，安全性及機體適應性差，成本較高。注射劑制備的工藝流程一般包括原輔料的準備與處理、配制、灌封、滅菌、檢查和包裝等。由于注射劑注入體內或者直接注入血液內，毒副作用較大，對安全性的要求必須更加嚴格。對注射劑規(guī)格的嚴格管理也是出于確保藥品產品安全、有效、質量可控的目的。

關鍵詞：注射劑;生產;常見問題

【中圖分類號】 G644.5 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

引言

小容量注射劑生產過程中，影響產品質量和收率的因素非常多，人員、設備、環(huán)境、操作規(guī)范和操作習慣、物料的性質等都可能對藥品的質量和收率產生影響。藥企追求的產品收率，是最終包裝入庫的產品數量相對指令下達時投產的理論數量的比率，其高低取決于生產過程的所有工序的工作質量。本文以小容量注射劑為例，從人、機、料、法、環(huán)五個方面，結合生產工序分析影響產品質量和收率的因素，以便企業(yè)從設備選型、工藝管道安裝、物料、配液、灌裝封口、燈檢、包裝等方面進行控制管理，制定針對性的措施并加以改進，提升并穩(wěn)定藥品的收率，提高產品的市場競爭優(yōu)勢。

1注射劑實際生產中的常見問題

1.1人員的影響

藥品生產質量管理規(guī)范認為，人是藥品生產中最大的污染源，也是可見異物最大的污染源，應最大可能減少人的操作。但是，現有的生產線又需要人員完成各個工序的生產操作，產品質量的保證和收率的高低與人員的操作技能息息相關。工作質量直接關系產品的質量和收率，因此，必須對操作人員進行全面培訓，使其能夠熟練掌握規(guī)范、崗位操作技能，提高質量把控能力。如灌封崗位人員對裝量的把控度不同，在保證質量符合要求的前提下，不同班次人員灌裝出的中間產品數量也有不同。同時，要不斷強化操作人員的質量意識和責任心，激發(fā)他們高質量完成生產任務。

1.2設備的控制

小容量注射液生產使用的設備應選擇設計合理、容易清潔消毒且本身不產生顆粒污染的其材質不得因與產品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。關鍵設備，如滅菌柜、空氣凈化系統和工藝用水系統等，應當經過確認，并進行計劃性維護，經批準方可使用。如滅菌設備應每年進行再驗證，確保滅菌工藝有效，設備能夠持續(xù)滿足滅菌工藝的要求。滅菌設備應運行穩(wěn)定，設計合理，維修方便，滅菌后物品的取出轉運方式很重要，特別是沒有呼吸袋包裹的，應制定詳細的轉運操作規(guī)程，避免滅菌后物料轉運中的二次污染，以及轉運操作不當對核心A/B區(qū)域可能造成的污染。

1.3器具、物料的無菌控制方法

無菌是確保注射生產過程中藥物質量的一個關鍵步驟。然而，在實際生產鏈中，生產使用的工器具（灌裝使用的灌裝泵、軟管、灌注針等），容器具、灌裝使用的灌裝泵、管道、物料和藥液的配制等的無菌控制尤為關鍵。生產使用的工器具如可以耐受高溫、結構簡單，無需穿透，可使用干熱滅菌，如結構復雜、或材質不耐受太高溫度的則需要濕熱滅菌來處理，但是某些藥液的性質不能耐受高溫，則采用過濾除菌的方式進行無菌的控制;而一些可以耐受高溫的藥品可以采用濕熱滅菌或者水浴滅菌來保證產品的無菌。

2保障注射劑無菌生產的相關策略

2.1操作規(guī)范

指藥品生產過程中所需遵循的工藝規(guī)程、質量標準、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件。

在小容量注射劑的生產過程中，必須要時時刻刻的保證產品的質量，生產過程必須要對關鍵崗位的可能影響產品質量的參數或要求進行控制。如工器具、工器具的清洗的合格標準：最終清洗水可見異物合格，細菌內毒素合格;和藥品直接接觸的內包材的合格標準：滅菌的溫度和時間達到滅菌效果（符合驗證要求），內包材的可見異物合格，配液的中間體的藥液含量、pH值、細菌內毒素等需要符合質量控制標準。灌裝過程的裝量，軋蓋后產品的密封性等也是影響藥品質量的關鍵參數。通過對這些關鍵控制點的把控，使藥品的質量得到有效的保證。

通過工藝規(guī)程、質量標準、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件。這些文件有效地保證了藥品生產和產品質量的要求。在嚴格按照規(guī)程進行各項操作，才能保證產品質量和生產收率。文件體系不完善，操作規(guī)程不細化，可操作性不強，都會導致生產過程出現偏差，使產品的質量得不到有效的保障最終導致產品報廢。

2.2盡可能降低生產環(huán)境引入無菌污染的風險

所有直接投入藥物的生產使用的工器具、容器具、物料滅菌等，必須將微生物負荷降至最低。（1）B級潔凈區(qū)和A級潔凈區(qū)使用的工器具、容器具和物料必須經過清洗、消毒和滅菌（或除菌）處理，使其滿足無菌生產的使用要求。（2）生產所處的環(huán)境需經過驗證合格的方式進行清潔、消毒，以確保每次的清潔消毒均能達到預期的要求。

所有接觸已滅菌的物料的設備應是密閉或相對密閉的體系，對于無菌產品而言，無菌保障能力，隔離器大于限制進入隔離系統（RBAS），C-RBAS大于O-RBAS;無菌灌裝要求在B級區(qū)內的A級層流下進行，盡量采用自動化灌裝系統;通過氣流技術降低污染，盡量減少人為干預，最大程度減少污染風險;無菌灌裝區(qū)域最好配置在線監(jiān)測系統。

結束語

小容量注射劑質量要求高，生產工序多，每道工序都存在多項影響產品收率的因素，故應針對每項因素制定切實有效的控制措施，如：嚴控物料質量關;提高操作人員技能;做好設備設施維護保養(yǎng)，減少設備故障率及偏差，使各工序穩(wěn)定正常運行。藥品生產是一個復雜的系統工程，收率直接關系到藥品的成本，本著不斷發(fā)現問題并解決問題的工作態(tài)度，將措施落實到位，在保障藥品質量的前提下，藥品的收率才能得到有效提升。

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