張顯濤 何偉 田水林

代謝相關脂肪性肝病是指除酒精外其他明確因素導致肝細胞脂肪過多沉積為主要病理特征的臨床綜合征[1]。在中國代謝相關脂肪性肝病的患病人群逐年增長，男性明顯高于女性[2]。目前臨床對代謝相關脂肪性肝病的發(fā)病機制尚未完全明了，經典的二次打擊學說也無法完全解釋該病的發(fā)病機制[3]。中醫(yī)將代謝相關脂肪性肝病歸為“積聚”“肥氣”的病灶范疇，主要病因為患者先天稟賦不足，飲食不調，勞逸失度，情志失調等因素，導致肝脾腎失調，肝郁氣滯，濕濁、痰瘀留滯于肝臟，濕熱蘊結，發(fā)為此癥[4]。本文對代謝相關脂肪性肝病患者在現代醫(yī)學常規(guī)治療基礎上，運用郁香調肝方治療，以期獲得更佳效果。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2019年11月至2021年5月六安市中醫(yī)院肝病科收治病例，總共87例代謝相關脂肪性肝病濕熱內蘊證患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組中44例，脫落1例，剩余43例，男女比為24/19，年齡33～62歲，平均(49.72±6.89)歲，病程0.6～6年，平均(3.27±0.93)年，腰臀圍比(1.10±0.28)%，病情程度分為輕度13例、中度19例、重度11例。 對照組中43例，脫落1例，剩余42例，男女比為22/20，年齡35～61歲，平均(49.06±6.35)歲，病程0.7～6年，平均(3.50±0.98)年，腰臀圍比(1.03±0.31)%，病情程度分為輕度15例、中度19例、重度8例。兩組在臨床資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本文所有措施經六安市中醫(yī)院倫理委員會相關規(guī)定(倫理號：20190714)。

1.2 納入標準

(1)滿足代謝相關脂肪性肝病的診斷標準[5]；(2)滿足濕熱內蘊證的診斷標準[6]，主癥為胸脅脹痛，次癥為惡心、黃疸、嘔吐、胸脘痞滿、納呆、周身困重，舌紅苔黃膩，脈滑數；(3)臨床資料完整；(4)患者簽訂知情同意書。

1.3 排除標準

(1)易過敏體質，對本文的藥物過敏；(2)機體主要器官組織嚴重功能不全；(3)精神障礙，不能有效溝通；(4)自身免疫系統病變；(5)合并其他部位的感染病變；(6)酒精、病毒、激素、甲減等其他因素引起的脂肪肝；(7)伴有肝腫瘤、肝硬化、肝腹水等病變。

1.4 脫落標準

(1)各種原因主動退出本研究；(2)發(fā)生嚴重并發(fā)癥，需要改變治療方案；(3)失訪者。

1.5 治療方法

對照組：給予常規(guī)基礎治療，包括控制飲食、適當身體鍛煉，口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲北京制藥有限公司，規(guī)格：228 mg，國藥準字H20059010，生產批號：20191009,20200208,20210115)，3次/天，456 mg/次。治療組：在對照組基礎上，采用郁香調肝方治療，方中郁金15 g、木香15 g、陳皮10 g、黃芪30 g、焦三仙20 g、丹參10 g、當歸15 g、赤芍15 g、茯苓15 g、廣藿香10 g、炒梔子10 g、桔梗10 g、半夏10 g、炙香附15 g、虎杖15 g、白芍15 g、炒枳殼15 g，隨癥加減，腹脹者加砂仁6 g、蒼術6 g；肝區(qū)刺痛明顯者加半夏10 g、厚樸6 g；痛處固定者加紅花6 g、川芎15 g；由六安市中醫(yī)院藥劑科煎制，每劑煎煮2次后取汁300 mL，平均分2次口服。兩組在連續(xù)治療12周后統計療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中癥狀量化評分標準擬定[6]，對患者癥狀進行評分，各癥狀評分總和為證候總積分。規(guī)定：(1)臨床痊愈，癥狀基本消失，肝功能指標正常，證候總積分降低≥95%；(2)顯效，癥狀顯著減輕，肝功能指標恢復>50%，證候總積分降低≥70%且<95%；(3)有效，癥狀減輕，肝功能指標恢復>30%，證候總積分降低≥30%且<70%；(4)無效，癥狀無改變，肝功能指標恢復≤30%，證候總積分降低<30%。總有效率=(有效+顯效+臨床痊愈)/各組總病例數。

1.6.2 肝功能指標 獲取患者在治療前后的空腹的手臂外周靜脈血5～7 mL，運用全自動生化分析儀(海力孚HF-240型)進行血常規(guī)檢查，記錄主要肝功能指標天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyltranspeptidase, γ-GT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的水平變化。

1.6.3 肝纖維化指標 在酶標儀(Tecan Infinite M1000 PRO型)上運用酶聯免疫法測定血清層粘連蛋白(laminin, LN)、細胞角蛋白(cytokeratin，CK)-18、基質金屬蛋白酶(matrix metallo protein, MMP)-9的水平，武漢伊萊瑞特生物公司生產。

1.6.4 肝臟硬度 使用超聲診斷儀(麥迪遜HS70A型)測定患者的肝臟硬度—肝臟脂肪變數受控衰減參數(controlled attenuation parameter, CAP)值，正常值低于238 db/m，分值越大則硬度越大。

1.7 統計學處理

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比

治療組總有效率88.37%，高于對照組69.05%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組代謝相關脂肪性肝病濕熱內蘊證患者臨床療效對比

2.2 兩組的肝功能對比

兩組在治療前的AST、γ-GT、ALP無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組的AST、γ-GT、ALP明顯降低，且治療組的降低更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組代謝相關脂肪性肝病濕熱內蘊證患者的肝功能對比

2.3 兩組的肝纖維化指標對比

治療前，兩組的LN、CK-18、MMP-9無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的LN、CK-18、MMP-9明顯降低(P<0.05)；治療后，治療組的LN、CK-18、MMP-9比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組代謝相關脂肪性肝病濕熱內蘊證患者的肝纖維化指標對比

2.4 兩組的肝臟硬度對比

治療后，兩組的CAP值顯著降低，治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 兩組代謝相關脂肪性肝病濕熱內蘊證患者的CAP值對比

3 討論

代謝相關脂肪性肝病已成為中國慢性肝病的重要組成部分，其發(fā)病率可高達30%，且10年內發(fā)生肝硬化的病例可高達四分之一[7]。代謝相關脂肪性肝病在發(fā)病早期無特異性臨床表現，且個體間差異性較大，部分患者會有肝區(qū)隱痛，食欲不振，全身乏力，大便不調等癥狀[8]。代謝相關脂肪性肝病不僅可引起失代償性肝硬化、肝癌等，還與肝硬化、心血管疾病、糖尿病、癌癥的發(fā)生密切相關[9]。

中醫(yī)認為代謝相關脂肪性肝病的病位在肝，與脾胃關系密切，根本病機為濕熱內蘊，患者先天稟賦不足，飲食不節(jié)損傷脾胃，導致脾失健運，升清降濁失職，內生濕濁，郁化成熱，濕熱內蘊，形成痰濁、瘀血阻礙氣機，發(fā)為積聚[10]。本文選用郁香調肝方治療，方中郁金能疏肝解郁，涼血；枳殼能寬中理氣，消腫行滯；木香能止痛行氣，導滯調中；三藥合用共同發(fā)揮調肝理氣之效。香附能理氣解郁，止痛調經。茯苓能健脾益氣、利水滲濕，黃芪能健脾益氣、固澀，二藥合用，既能健脾養(yǎng)肝，還能防肝病傳脾。焦三仙入脾胃經，能健脾養(yǎng)胃，疏肝行滯，消積消食。半夏能燥濕祛痰，散結消痞；藿香能醒脾化濕；陳皮能健脾理氣；三藥合用促使三焦之氣通調。梔子能清利三焦，清熱除濕；虎杖能泄熱導滯，二藥增強清肅之效。丹參能活血祛瘀，通經止痛；當歸能補血活血，柔肝；白芍能平肝柔肝，疏肝理氣；赤芍涼肝血、清肝熱，全方合用共同發(fā)揮疏肝理氣，清熱除濕，消腫散結，活血祛瘀，燥濕利水的作用，標本兼顧，促使肝氣條達，脾氣健運，促使氣機運行正常，濕熱、痰瘀得以運化。本文顯示，治療組的療效高于對照組，主要肝功能指標AST、γ-GT、ALP低于對照組。結果提示，郁香調肝方治療代謝相關脂肪性肝病的療效確切，能有效改善患者的肝功能。

肝組織纖維化是所有肝損傷的主要病理進程，由肝實質細胞、肝竇內皮細胞、肝星狀細胞等多種細胞參與，同時涉及一系列的細胞因子相互作用，共同促進代謝相關脂肪性肝病的病情發(fā)展[11]。CK-18在肝細胞代謝中發(fā)揮著重要作用，參與代謝相關脂肪性肝病的發(fā)生與發(fā)展，其水平與肝功能呈負相關，能有效反映患者的病情及肝纖維化程度[12]。LN是細胞外基質的重要組成部分，其水平升高可加快局部纖維化進程，促使肝組織增厚、變硬[13]。MMP-9能降解細胞外基質的成分，是肝纖維化的始動刺激因子，還能促使肝星形細胞增殖，加快肝纖維化進程[14]。本文顯示，治療組的LN、CK-18、MMP-9、CAP值比對照組低。結果表明，郁香調肝方能有效延緩代謝相關脂肪性肝病患者肝纖維化進程，降低肝臟硬度。

綜上所述，郁香調肝方治療代謝相關脂肪性肝病濕熱內蘊證的療效確切，能有效延緩肝纖維化進程，改善肝功能。