任思妍，應(yīng)晨曦，姜 慧，黃定嬌，金雨舟，胡楠荼,2

(1.杭州師范大學(xué) 國際植物狀態(tài)和意識(shí)科學(xué)研究所，浙江 杭州 311121; 2.浙江省衰老與癌變生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 311121)

疼痛作為一種有意識(shí)的知覺，被視為“第五大生命體征”。疼痛將自身感知到的不愉快感官認(rèn)知通過神經(jīng)傳輸至大腦皮層，激活相應(yīng)腦區(qū)使機(jī)體對(duì)疼痛產(chǎn)生一定的反應(yīng)。近年來，疼痛神經(jīng)機(jī)制的研究逐步揭示了痛覺的傳導(dǎo)通路和激活腦區(qū)。通過深入探究感覺系統(tǒng)，研究者將疼痛與意識(shí)相聯(lián)系，為意識(shí)障礙(disorders of consciousness, DOC)的相關(guān)研究提供了新思路。在此基礎(chǔ)上，疼痛開始被應(yīng)用于DOC患者的輔助診斷，不同狀態(tài)DOC患者的疼痛治療也逐漸被重視，借助神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，疼痛還有助于DOC患者的預(yù)后評(píng)估。疼痛在DOC領(lǐng)域的應(yīng)用使其意義被進(jìn)一步拓展，為DOC患者提供了更全面的診斷、治療和預(yù)后方案。

1 疼痛與意識(shí)障礙

國際疼痛研究協(xié)會(huì)世界疼痛大會(huì)將“疼痛”定義為“一種與組織損傷或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的主觀感受和情感體驗(yàn)”。DOC是指人對(duì)周圍環(huán)境及自身狀態(tài)的識(shí)別和覺察能力出現(xiàn)不同程度的障礙，根據(jù)意識(shí)受損程度的差異可分為3類：昏迷、植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征(vegetative state, VS/ unresponsive wakefulness syndrome, UWS)及最小意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)。顱腦損傷、腦缺氧、腦出血等均能導(dǎo)致不同程度的DOC。在昏迷狀態(tài)下，患者無法自主睜眼，也沒有明顯的睡眠-覺醒周期；VS/UWS患者能夠睜眼閉眼，存在睡眠-覺醒周期，但仍缺乏意識(shí)；MCS有別于VS/UWS，MCS患者存在微弱卻明確的覺知自身或外界的能力，其預(yù)后較昏迷和VS/UWS患者有更大的潛能。由于MCS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，又分為MCS+與MCS-，MCS+較MCS-有更高水平的行為反應(yīng)。DOC患者的言語和運(yùn)動(dòng)功能都有不同程度的受損，這大大增加了意識(shí)評(píng)估的難度。研究表明，VS/UWS的誤診率高達(dá)40%。目前，不同DOC狀態(tài)的診斷仍缺乏客觀的“金標(biāo)準(zhǔn)”。感覺神經(jīng)生物學(xué)研究表明，感覺是神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境中各種刺激整合和分析后的產(chǎn)物，意識(shí)依賴于感覺系統(tǒng)。在各種感覺中，相較于視覺、聽覺，疼痛廣泛存在于DOC患者中，因此疼痛成為DOC一個(gè)重要的研究方向。

2 疼痛的神經(jīng)機(jī)制及相關(guān)腦區(qū)

2.1 疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo) 形成疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)基本過程分為4個(gè)階段：第一階段依賴于傷害感受器的痛覺纖維，即一級(jí)傳入纖維，包含A、B、C 3類神經(jīng)纖維；第二階段依靠脊髓背角、脊髓-丘腦束等上行束傳遞痛覺；第三階段主要涉及皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合；第四階段由下行控制和神經(jīng)介質(zhì)參與痛覺調(diào)控，完成最終的痛覺傳導(dǎo)。當(dāng)痛覺通過傳入神經(jīng)到達(dá)大腦皮層后，經(jīng)過整合再經(jīng)傳出途徑控制機(jī)體，引起機(jī)體神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)，導(dǎo)致機(jī)體生理功能發(fā)生改變。當(dāng)疼痛達(dá)到傷害性刺激閾值時(shí)，將促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放5-羥色胺，通過去甲腎上腺素及阿片受體參與疼痛的調(diào)控，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

2.2 疼痛的相關(guān)腦區(qū) 借助腦電(electroencephalogram, EEG)、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emitted tomography, PET)及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等神經(jīng)影像學(xué)工具的研究發(fā)現(xiàn)，與疼痛的傳導(dǎo)調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)主要包括邊緣系統(tǒng)、腦島、扣帶回、丘腦、腦干、第一軀體感覺區(qū)(SⅠ)以及第二軀體感覺區(qū)(SⅡ)等。皮質(zhì)內(nèi)EEG反應(yīng)顯示，痛覺在皮質(zhì)中的處理是在感覺、運(yùn)動(dòng)和邊緣區(qū)域平行啟動(dòng)的。痛覺迅速傳導(dǎo)到前島葉和額頂葉網(wǎng)絡(luò)，最后激活扣帶回周邊區(qū)域和海馬結(jié)構(gòu)。邊緣系統(tǒng)中的中腦邊緣系統(tǒng)是一個(gè)主要由前額皮層(prefrontal cortex, PFC)、伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)、杏仁核、海馬和腹側(cè)被蓋層組成的系統(tǒng)，可進(jìn)行皮質(zhì)邊緣信號(hào)和慢性疼痛的轉(zhuǎn)換編碼。當(dāng)機(jī)體感受到疼痛時(shí)，PFC和NAc之間持續(xù)增強(qiáng)的功能連接可影響腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元，成為控制傷害性刺激向慢性疼痛過渡的關(guān)鍵門控過程，異常的多巴胺能信號(hào)反饋調(diào)節(jié)丘腦皮質(zhì)回路，放大痛覺輸入值。Lee等研究表明，在慢性疼痛過程中，從PFC到NAc的投射發(fā)生了改變，PFC的激活可以減輕疼痛，而這種緩解疼痛的功能可能是通過對(duì)NAc的投射介導(dǎo)的。此外，有研究表明，海馬可能參與亞急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)變，這也是與慢性疼痛相關(guān)的學(xué)習(xí)和情緒異常的基礎(chǔ)。

3 疼痛在意識(shí)障礙診斷中的應(yīng)用

3.1 疼痛在意識(shí)評(píng)估量表中的應(yīng)用 行為評(píng)估在DOC領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，臨床常借助修訂版?zhèn)Ω惺芑杳粤勘?nociception coma scale-revised, NCS-R)和修訂版昏迷恢復(fù)量表(coma recovery scale-revised, CRS-R)進(jìn)行輔助診斷DOC，疼痛在這些量表中被廣泛應(yīng)用。對(duì)于DOC患者，腦區(qū)之間聯(lián)系的不完整或外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可導(dǎo)致患者對(duì)疼痛的反應(yīng)不同于常人(肌緊張、肌肉收縮、抽搐等)，DOC患者可出現(xiàn)心跳加速、呼吸頻率加快、瞳孔擴(kuò)大以及臉部肌肉不自覺抽搐導(dǎo)致鬼臉；對(duì)肢端施加刺激，肢體可能出現(xiàn)回撤屈曲、異常屈曲或伸直現(xiàn)象；MCS患者能產(chǎn)生疼痛定位，具體表現(xiàn)為拍開施加刺激的人或物，或指出疼痛部位等。需要注意的是，在評(píng)估過程中，患者疼痛的行為表現(xiàn)與意識(shí)水平的高低不成正比，如由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)或傳出神經(jīng)系統(tǒng)受損所致的閉鎖綜合征患者，雖然意識(shí)清醒，對(duì)語言的理解無障礙，能感受到疼痛，但無法對(duì)疼痛作出反應(yīng)，因此常易被誤診為VS/UWS患者。盡管無法直接建立疼痛的行為表現(xiàn)與意識(shí)障礙程度的關(guān)系，但兩者仍有相通性。

為評(píng)估DOC患者的痛覺，Schnakers等開發(fā)了傷害感受昏迷量表，用于評(píng)估無法交流的嚴(yán)重腦損傷患者的疼痛感覺，尤其適用于從昏迷中恢復(fù)的患者。該量表包括3個(gè)子量表，分別用于評(píng)估運(yùn)動(dòng)、語言和面部表情反應(yīng)，子量表得分范圍為0 ～ 3分，各子量表的最高得分相加得到總分。Chatelle等對(duì)嚴(yán)重腦損傷患者(包括VS/UWS和MCS)進(jìn)行NCS-R量表評(píng)估時(shí)，對(duì)評(píng)分4分以上的患者使用合適的鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療期間患者的NCS-R評(píng)分低于治療前。

CRS-R是目前國際上公認(rèn)的DOC診斷工具，可通過DOC患者臨床行為表現(xiàn)來評(píng)估意識(shí)狀態(tài)，是嚴(yán)重腦損傷后意識(shí)評(píng)定的有效方法。CRS-R由25個(gè)有次序、分等級(jí)排列的條目組成，包括6個(gè)子量表，分別評(píng)估聽覺、視覺、運(yùn)動(dòng)、言語、交流和覺醒。每個(gè)子量表中得分較低的條目代表反射性活動(dòng)，得分較高的條目代表認(rèn)知行為。研究發(fā)現(xiàn)，如患者能正確定位疼痛，表示患者意識(shí)水平達(dá)到MCS-。

3.2 疼痛在神經(jīng)影像學(xué)中的應(yīng)用

3.2.1 疼痛在PET與fMRI中的應(yīng)用 給DOC患者雙側(cè)正中神經(jīng)施加電刺激誘發(fā)疼痛后，利用PET和fMRI可以觀察不同腦區(qū)激活狀態(tài)以及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的激活。Boly等的研究表明，受疼痛刺激后，VS/UWS患者的中腦、對(duì)側(cè)丘腦和SⅠ均有激活；疼痛可誘發(fā)MCS患者對(duì)側(cè)丘腦、SⅠ、SⅡ、頂下小葉、顳上回、背外側(cè)前額皮層和內(nèi)側(cè)前扣帶皮層的激活。對(duì)DOC患者施加傷害性刺激發(fā)現(xiàn)，5例MCS患者的丘腦、SⅠ、SⅡ或腦島、后扣帶皮層/楔前葉和前扣帶區(qū)的激活模式與健康對(duì)照組相似。一項(xiàng)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)DOC患者施加疼痛刺激后依舊能激活部分感覺和情感疼痛網(wǎng)絡(luò)，而且MCS組患者腦中的加權(quán)整體連接性相對(duì)于VS/UWS組更強(qiáng)。Markl等的研究也有相似的發(fā)現(xiàn)，疼痛刺激使50%MCS患者的情感疼痛網(wǎng)絡(luò)激活，而VS/UWS患者卻只有30%被激活。

3.2.2 疼痛在EEG中的應(yīng)用 EEG將腦的生物電活動(dòng)通過電子儀器放大并記錄腦部的動(dòng)態(tài)活動(dòng)，以研究腦的功能性變化，通常用波幅、頻率和相位等特征來描述。研究通常使用重復(fù)的激光刺激來引發(fā)DOC患者的疼痛，并通過EEG記錄事件相關(guān)電位。研究發(fā)現(xiàn)，采用等離子光源刺激，不同意識(shí)狀態(tài)下的患者在N2P2的潛伏期、幅值、N2P2峰值間隔(inter peak interval, IPI)、γ波功率等方面都存在差異。Naro等指出，對(duì)于N2P2潛伏期，尤其是在激光刺激C類神經(jīng)纖維時(shí)所誘發(fā)的電位，MCS組與VS/UWS組受刺激后延遲時(shí)間比健康對(duì)照組長(zhǎng)，且VS/UWS組延遲時(shí)間長(zhǎng)于MCS組；對(duì)于N2P2的振幅，MCS組與VS/UWS組受刺激后振幅比健康對(duì)照組低，且VS/UWS組的振幅低于MCS組。對(duì)于IPI主要分析其變異性，MCS組的變異性低于VS/UWS組，且IPI變異性與NCS-R評(píng)分成反比。一項(xiàng)對(duì)γ波的研究結(jié)果表明，受疼痛刺激后，MCS組15例患者的γ波段振蕩上升；除5例患者外，VS/UWS組13例患者的γ波功率和NCS-R評(píng)分無明顯升高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照組和MCS患者在疼痛刺激后γ波功率降低，而VS/UWS患者的γ波功率則無明顯變化。

3.3 疼痛在生理指標(biāo)中的應(yīng)用 心率變異性(heart rate variability, HRV)是逐次心搏期間的微小變異，由心臟竇房結(jié)自律活動(dòng)通過交感和迷走神經(jīng)、神經(jīng)中樞、壓力反射和呼吸活動(dòng)等因素共同調(diào)節(jié)產(chǎn)生，其中迷走神經(jīng)占主導(dǎo)地位。當(dāng)迷走神經(jīng)功能健全時(shí)，心率變異程度大；迷走神經(jīng)功能受損時(shí)，心率變異程度小。通過心電圖記錄患者在受到甲床壓痛后的HRV，并用非線性分析方法計(jì)算熵。熵可以表示中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)功能連接情況以及自主神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的復(fù)雜度。研究表明，正常組的熵值較DOC患者高，且MCS組高于VS/UWS組；與VS/UWS患者相比，MCS組的短期復(fù)雜性指數(shù)具有較高的鑒別能力和較低的假陰性率；在疼痛刺激下，DOC患者的呼吸頻率、手指血壓等生理指標(biāo)與正常組存在差異；給DOC患者施加甲床壓痛后，短期內(nèi)VS/UWS組的心率和每搏量均無增加跡象，而MCS組存在上述指標(biāo)增加的跡象。

4 意識(shí)障礙患者的疼痛治療

準(zhǔn)確判斷致痛源并及時(shí)治療對(duì)DOC患者至關(guān)重要。了解既往疼痛史，深入分析疼痛機(jī)制，結(jié)合個(gè)體制定疼痛治療方案有利于提高DOC患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后?？筛鶕?jù)疼痛的不同性質(zhì)，應(yīng)用不同劑量的鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚等。此外，可從疼痛刺激出發(fā)，經(jīng)醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估后，為不同的DOC患者制定高壓氧聯(lián)合經(jīng)顱刺激、電刺激療法、針灸等的綜合康復(fù)治療，目前該康復(fù)治療新理念已被逐步推廣至臨床。

5 疼痛在意識(shí)障礙預(yù)后中的應(yīng)用

疼痛還可用于DOC患者的預(yù)后。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)相關(guān)研究表明，給予傷害性刺激后，VS/UWS患者中腦、對(duì)側(cè)丘腦和SⅠ的神經(jīng)活動(dòng)增加，疼痛電刺激引起的中潛伏期誘發(fā)電位的存在是一個(gè)強(qiáng)有力預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)。另外，Venturella等的實(shí)驗(yàn)表明，將EEG與皮膚電活動(dòng)及心率相結(jié)合，可用于研究DOC患者交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)分支的功能，意識(shí)狀態(tài)改善的VS/UWS患者的皮膚電活動(dòng)與仍停留于VS/UWS的患者不同，表明皮膚電反應(yīng)可以用于預(yù)測(cè)DOC患者的預(yù)后。

6 小結(jié)

綜上，在了解疼痛的神經(jīng)機(jī)制及激活腦區(qū)的理論基礎(chǔ)上，可通過傷害性刺激產(chǎn)生的疼痛結(jié)合神經(jīng)影像技術(shù)和多項(xiàng)生理指標(biāo)與意識(shí)評(píng)估量表，對(duì)DOC患者進(jìn)行診斷。電刺激誘發(fā)的疼痛可能對(duì)腦區(qū)的激活有影響，也表明疼痛可能對(duì)DOC患者具有預(yù)后作用。及時(shí)找到DOC患者的致痛源并制定個(gè)性化治療方案可有效提高患者生活質(zhì)量。目前疼痛在DOC領(lǐng)域的研究還需進(jìn)一步深入，疼痛與神經(jīng)影像學(xué)的結(jié)合尚未成熟，疼痛的行為表現(xiàn)、腦區(qū)激活及與常見生理指標(biāo)的聯(lián)系等還需進(jìn)一步拓展。